Рапамицин устраняет генетические дефекты у дрожжей
Ученые из Окинавского института науки и технологий (OIST) приблизились к потенциальным методам лечения нескольких генетических заболеваний человека, и ответы были найдены в скромных клетках дрожжей Schizosaccharomyces pombe.
Команда доктора Кеничи Саджики из подразделения G0 Cell Unit профессора Мицухиро Янагиды установила, что рапамицин — биологическое соединение, продуцируемое бактериями, — способен «спасать» клетки с генетическими дефектами и поддерживать их нормальную функцию. Работа опубликована в Open Biology.
Рапамицин уже широко используется в медицине как иммунодепрессант. Его назначают пациентам после трансплантации почки для предотвращения отторжения, применяют в лечении рака и для покрытия коронарных стентов. Рапамицин также продлевал жизнь клеткам мышей.
Исследователи OIST открыли новую сторону рапамицина, прокладывая путь к новым методам терапии генетических заболеваний.
«Это первый систематический скрининг для поиска мутантов, которые можно вылечить этим препаратом. Ранее мы знали, что рапамицин излечивает хромосомные заболевания у дрожжей. Теперь Саджики и более 10 авторов обнаружили еще 12 дрожжевых генетических заболеваний, излечимых рапамицином», — говорит профессор Янагида.
Рапамицин ингибирует рост и деление клеток (пролиферацию), регулируя функцию TOR киназы — ключевого сигнального фермента, передающего клетке информацию о питательных условиях. Ученые предположили, что если рапамицин может восстановить нормальную пролиферацию в клетках с мутировавшей ДНК, то, возможно, он сможет лечить и связанные с этими генами генетические заболевания у человека.
Команда провела эксперимент на клетках дрожжей, каждая из которых имела специфическую мутацию в ДНК, вызывающую дефекты деления при повышенной температуре 36°C. Исследователи протестировали библиотеку из 1014 мутантных штаммов дрожжей. 45 из них были «спасены» добавлением рапамицина и снова начали нормально делиться.
Анализ генома спасенных клеток позволил идентифицировать 12 генов, ответственных за температурно-зависимые дефекты. Установив источник проблемы, команда смогла найти объяснение восстановительным свойствам рапамицина.
Эти гены вовлечены в четыре группы клеточных функций. Одна группа контролирует передачу сигналов стрессового ответа, создавая фермент — стресс-активируемую протеинкиназу (SAPK). Мутировавшие версии этих генов создавали SAPK, которые вызывали сбои в экспериментальных дрожжевых клетках, приводя к аномальному росту и делению.
Добавление рапамицина возвращало эти клетки к нормальной функции. Ученые наблюдали, что рапамицин по сути подавляет аномальное поведение мутировавшей SAPK, так что уровень биохимических процессов поддерживается в норме. Это контролирует тонкий баланс между SAPK и TOR киназой, ключевой для нормального роста и деления клеток. Другие группы генов, на которые таким же образом влияет рапамицин, отвечают за такие клеточные функции, как обмен химическими веществами между клетками и регуляция структуры генетического соединения хроматина.
Исследование — первый шаг в открытии новых направлений исследований, которые могут привести к лечению тяжелых генетических состояний, таких как синдром Корнелии де Ланге и нарушения когнитивного развития. Идентификация механизма действия рапамицина добавляет новое критически важное измерение к этому уже высокополезному химическому соединению.
«Мы надеемся, что это исследование даст новое представление о том, как мы сможем применять рапамицин в будущем», — говорит доктор Саджики.