Механизм расширения GAA-повторов при атаксии Фридрейха раскрыт в дрожжах

Исследователи создали экспериментальную модель на пекарских дрожжах, которая воспроизводит масштабное расширение GAA-повторов — генетической причины атаксии Фридрейха.

Проблема: Известно, что экспансия (увеличение числа повторов) триплета GAA, который может повторяться сотни или тысячи раз, вызывает атаксию Фридрейха — наиболее распространённое наследственное неврологическое заболевание. Однако молекулярные механизмы этого процесса оставались неясными из-за отсутствия подходящей экспериментальной модели.

Решение: Команда под руководством Сергея Миркина разработала такую модель на основе дрожжей S. cerevisiae. В интрон специально модифицированного репортёрного гена вставляли GAA-повторы разной длины (от 50 до 150 триплетов).

Результаты:

• В модели наблюдалось массовое расширение повторов — от 200 до 450 повторов.
• Вероятность экспансии увеличивалась с ростом длины повтора, что точно повторяет картину, наблюдаемую в генетических записях пациентов.
• Расширенные повторы блокировали сплайсинг РНК и инактивировали ген.

Механизм: Учёные выявили ключевые клеточные белки, влияющие на процесс:

• Белки, обеспечивающие плавное движение репликационной вилки, уменьшали экспансию.
• Белки, ответственные за отклонения вилки (например, переключение матрицы или её обращение), увеличивали экспансию.

По словам Миркина, репликационная машина «запутывается» внутри участка повторов и, пытаясь выбраться, добавляет лишние копии. Чем длиннее повтор — тем выше вероятность «запутывания».

Исследование опубликовано в июльском номере журнала "Molecular Cell".