Исследование тринуклеотидных повторов: последствия для человеческих болезней

Исследование более 6000 генов у обычного вида дрожжей (Saccharomyces cerevisiae) выявило пути, управляющие нестабильностью GAA/TTC повторов. У людей экспансия (увеличение числа копий) этих повторов инактивирует ген FXN, что приводит к атаксии Фридрейха — неизлечимому нейродегенеративному заболеванию. У дрожжей длинные повторы также дестабилизируют геном, проявляясь в разрывах хромосом.

Исследователи из Технологического института Джорджии совместно с коллегами из Университета Тафтса определили генетические дефекты, связанные с нестабильностью повторов, в четырёх различных классах генов, контролирующих:

Учёные были удивлены, обнаружив, что GAA/TTC повторы могут усиливать экспрессию генов у дрожжей. Это говорит о том, что повторы могут играть как положительную, так и отрицательную роль в клетках.

Хотя работа изучала метаболизм повторов у дрожжей, её результаты могут иметь значение для человеческих болезней, так как многие компоненты генетического аппарата консервативны в эволюции.

Исследование было опубликовано 6 сентября в журнале Molecular Cell при поддержке NIH и NSF.

Ключевые детали исследования

  • Масштаб: Проведён полный скрининг всего генома дрожжей (~6000 генов).
  • Результат: Выявлено 33 гена, связанных с хрупкостью и экспансией повторов.
  • Неожиданное открытие: Связь между экспансией и генами, инициирующими транскрипцию. Повторы могут работать как нетрадиционные промоторы, запуская аномальную транскрипцию, что является значимым фактором их нестабильности.
  • Значение для человека: По некоторым оценкам, в хромосомах человека может быть до тысячи мест, где такие повторы могут расширяться. Их способность влиять на экспрессию генов может объяснять тонкие различия между людьми.

Будущие направления и вопросы

  1. Механизм в неделящихся клетках: Следующий шаг — выяснить, как экспансия происходит в нейронах (клетках, не подвергающихся делению). Обнаруженная способность повторов промотировать транскрипцию даёт ключ к пониманию этого процесса.
  2. Эволюционная загадка: Почему вредные, способные к экспансии повторы сохранились в геномах? Возможно, в малых размерах они играют положительную роль, но иногда выходят из-под контроля.
  3. Карта для анализа: Исследование создаёт основу для будущего анализа. При секвенировании генома человека дефекты в определённых генах будут указывать на предрасположенность к нестабильности повторов.

Как отметил руководитель исследования Кирилл Лобачёв, процессы в клетках дрожжей и человека во многом одинаковы и высоко консервативны, поэтому обнаруженные механизмы, скорее всего, окажутся верными и для людей.