Исследователи используют рентгеновские лучи для поиска лучших антител
Антительные терапии имеют различные применения, но необходимо понимать, какие из них работают, а какие — нет. Недавнее исследование обнаружило способ определения эффективности определённых антител в медицинских сценариях.
Полиреактивность — это явление, когда антитело связывается с широким спектром молекул, не являющихся его целевой мишенью. Это серьёзный недостаток при разработке лекарств.
Исследователи во главе с Эндрю Крузом из Гарвардской медицинской школы хотели идентифицировать высокополиреактивные антитела, чтобы отсеять их как потенциальные терапевтические инструменты.
Методология исследования
- Использован метод yeast display для выделения фрагментов антител.
- Антитела были отсортированы по уровню полиреактивности, что позволило обучить машинную модель для прогнозирования особенностей в последовательностях антител, способствующих полиреактивности.
- Исследовали не только отдельные антитела, но и их мутации. На примере антитела AT118 (связывается с рецептором ангиотензина II типа 1) с помощью моделей предсказали мутации, снижающие полиреактивность, но сохраняющие способность связываться с мишенью.
- Для понимания механизма на молекулярном уровне антитело было кристаллизовано, а его структура определена с помощью Advanced Photon Source (APS) в Аргоннской национальной лаборатории.
- Яркие рентгеновские лучи установки GM/CA использовались для сбора данных дифракции. Обработка данных позволила получить структурное понимание молекул.
Результаты и значение
- Удалось найти конкретные мутации для определённых антител, которые с меньшей вероятностью проявляют полиреактивность.
- Белковая кристаллография в APS — установленный метод определения структуры больших молекул. Детали структуры антител и их связывания помогают понять точки контакта, что может указать на способы блокировки взаимодействий.
- Эта работа позволяет учёным экономить время, выбирая для дальнейшей работы наиболее перспективные антитела.
- Техника открывает возможность инженерии антител: если антитело имеет интересные биологические свойства, но проблемную полиреактивность, модели могут предсказать мутации, которые её устранят ("спасут" антитело).
Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.