Нацеливание на устойчивость к критически важному антибиотику резерва

Колистин — это катионный циклический пептид, нарушающий клеточные мембраны грамотрицательных бактерий. Это один из немногих оставшихся антибиотиков последнего резерва для борьбы с инфекциями, вызванными мультирезистентными бактериями. Поэтому недавнее глобальное обнаружение передаваемых генов устойчивости к колистину (семейства mcr) у широкого спектра мультирезистентных грамотрицательных бактерий из различных сред — клинических, ветеринарных, пищевых продуктов и аквакультуры — вызвало тревогу.

Однако успех mcr-1 как передаваемого фактора устойчивости оставался загадкой, поскольку его экспрессия создает селективное неудобство для роста бактерий, обеспечивая лишь умеренный уровень устойчивости к колистину.

Международная команда под руководством ученых из Немецкого центра исследования инфекций (DZIF) выяснила, почему mcr-1, несмотря на недостатки, полезен для бактерий. Их исследование показывает, что приобретение mcr-1 индуцирует у бактерий специфическое физиологическое состояние, которое способствует устойчивости к обычным условиям окружающего стресса, таким как изменения кислотности и воздействие антимикробных пептидов.

«Мы обнаружили, что бактерии, несущие mcr-1, запускают регуляторные компоненты ответа на стресс бактериальной оболочки — системы, которая ощущает колебания доступности питательных веществ и изменения окружающей среды. Это, в свою очередь, значительно увеличивает выработку MCR-1 и способствует выживанию бактерий в условиях низкого pH», — говорит первый автор статьи доктор Ренате Франц.

Результаты предполагают, что интеграция активности устойчивости, зависящей от MCR-1, в ответ на стресс оболочки поддерживает устойчивость штаммов в средах, стрессовых для бактериальных клеток, например, при прохождении через желудочно-кишечный тракт или при воздействии желчных кислот.

«Наши анализы также показали, что продукция белка MCR-1 у бактерий, выращенных в умеренно кислых условиях, приводит к усиленной модификации липида A — якорной структуры липополисахаридов, критического компонента бактериальной мембраны, необходимого для устойчивости к колистину», — говорит соавтор доктор Николя Гиш.

Основываясь на открытии, что ферментативная активность MCR-1 значительно повышается в кислых условиях, исследовательская группа разработала простой и легко воспроизводимый тест для надежного определения зависящей от MCR-1 устойчивости к колистину у бактериальных изолятов.

Продукция белка MCR-1 также индуцирует экспрессию протеазы DegP в периплазме бактерий, которая расщепляет MCR-1 в специфическом сайте внутри высококонсервативной области белка. «Модификация сайта расщепления MCR-1 оказывает глубокое влияние как на активность устойчивости, так и на запуск ответа на стресс оболочки», — добавляет соавтор доктор Конрад Гвоздзински.

Эти данные о биомолекулярной основе устойчивости, зависящей от MCR-1, позволили команде разработать общую стратегию, использующую направленную активацию протеазы для элиминации плазмид, несущих mcr-1, из бактерий-хозяев.

«Разработка простого диагностического теста имеет важное значение для обеспечения будущего использования антибиотика последнего резерва колистина в клинической практике», — комментирует профессор Тринад Чакраборти. «Наши данные также позволили разработать новый подход к устранению передаваемой устойчивости к колистину у грамотрицательных бактерий, чтобы противодействовать ее распространению в окружающей среде».

Исследование опубликовано в журнале Microbiology Spectrum.