Учёные открыли новый стрессовый путь для ремонта сшивок РНК-белок, вызванных токсичными альдегидами

Исследовательская группа профессора Петры Бели обнаружила, что альдегиды — токсичные химические вещества, образующиеся в организме после употребления алкоголя, — повреждают клетки, создавая химические сшивки (кросслинки) между РНК и белками, тем самым нарушая производство белков.

Учёные из группы Бели (Институт молекулярной биологии (IMB), Университет Иоганна Гутенберга в Майнце (JGU) и Центр здорового старения в Майнце) также выяснили, что клетка удаляет эти сшивки с помощью нового, эволюционно консервативного стрессового пути. Эти результаты проливают свет на то, как альдегиды влияют на наш организм, и на механизмы, которые мы выработали для борьбы с этими токсичными побочными продуктами клеточного метаболизма.

Наши клетки постоянно подвергаются воздействию множества токсичных химических веществ, которые могут повредить нашу ДНК, РНК и белки. Альдегиды, такие как ацетальдегид и формальдегид, — один из таких типов соединений. Они встречаются в окружающей среде (воздухе, воде, пище), но также производятся внутри наших клеток в результате метаболических реакций. В частности, они образуются как побочный продукт при детоксикации этанола после употребления алкогольных напитков.

Альдегиды токсичны для клеток, потому что могут повреждать ДНК, вызывая разрывы, которые мешают транскрипции и репликации ДНК. Накопление ацетальдегида в организме — одна из основных причин симптомов похмелья. Мутации, снижающие способность клетки удалять альдегиды, также связаны с генетическими заболеваниями, такими как анемия Фанкони. Однако ранее не было известно, является ли токсичность альдегидов исключительно результатом повреждения ДНК или же альдегиды также нарушают другие клеточные механизмы.

В этом исследовании, опубликованном в Molecular Cell, профессор Петра Бели и её коллеги обнаружили, что помимо повреждения ДНК, альдегиды также создают химические связи (кросслинки) между РНК и белками в клетке. Эти сшивки останавливают рибосомы при попытке трансляции РНК, подавляя производство новых белков.

Они также обнаружили, что клетка удаляет эти РНК-белковые сшивки с помощью нового, эволюционно консервативного стрессового пути. Этот путь включает посттрансляционную модификацию сшитого белка специальной формой убиквитинирования и участие белка VCP.

«Стрессовый ответ, запускаемый убиквитинированием в ответ на РНК-белковые сшивки, оставался незамеченным как путь клеточного контроля качества», — заявила Бели, адъюнкт-директор IMB и профессор количественной протеомики Майнцского университета.

Адвин Сурьо Рахманто и Кристиан Блюм, соавторы исследования, добавили: «Наши результаты открывают совершенно новое направление исследований РНК-белковых сшивок, индуцированных реактивными альдегидами». Эти результаты демонстрируют, что альдегиды повреждают наши клетки более чем одним способом, и впервые описывают механизм удаления РНК-белковых сшивок.

Важно, что способность нашего организма удалять альдегиды постепенно снижается с возрастом, что может приводить к увеличению образования РНК-белковых сшивок по мере старения. Поэтому авторы предполагают, что этот новый стрессовый путь может быть особенно важен для поддержания функции клеток у пожилых людей.