Доказательство РНК-интерференции в организме человека с помощью целевых наночастиц

Исследователи под руководством Калифорнийского технологического института (Caltech) впервые доказали, что целевая наночастица, введенная непосредственно в кровоток пациента в качестве экспериментальной терапии, может проникать в опухоли, доставлять двухцепочечные малые интерферирующие РНК (siRNA) и "выключать" важный онкоген с помощью механизма РНК-интерференции (RNAi). Кроме того, команда впервые продемонстрировала, что этот новый тип терапии, введенный в кровоток, достигает опухолей человека дозозависимым образом: большее количество наночастиц, введенных в организм, приводит к большему их количеству в опухолевых клетках.

Результаты, опубликованные 21 марта в онлайн-версии журнала Nature, демонстрируют осуществимость использования как наночастиц, так и терапии на основе RNAi у пациентов.

Принцип и потенциал RNAi

Открытие РНК-интерференции, за которое Эндрю Файер и Крейг Мелло получили Нобелевскую премию 2006 года, — это механизм, с помощью которого двуцепочечные РНК "заглушают" гены. RNAi — это новый способ остановить производство белков, нацелившись не на сам белок, а на матричную РНК (mRNA), которая кодирует информацию для его создания. Это делает потенциально "уязвимым" для лекарств практически любой белок.

Преодоление барьеров доставки

Ключевой проблемой было доставить хрупкие siRNA в опухолевые клетки через кровоток. Команда под руководством Марка Дэвиса из Caltech создала систему из четырех компонентов, которая самостоятельно собирается в целевую наночастицу, содержащую siRNA. Эта система доставки находится в клинической разработке компании Calando Pharmaceuticals, Inc.

Данные клинического исследования

Научные результаты, описанные в статье, получены в рамках клинического испытания Фазы I, начавшего лечение пациентов в мае 2008 года. С помощью новой методики, разработанной в Caltech, исследователи смогли обнаружить и визуализировать наночастицы внутри клеток, взятых при биопсии опухолей у нескольких участников испытания. Была подтверждена дозозависимость: чем выше доза наночастиц, введенная пациенту, тем больше частиц обнаруживалось внутри опухолевых клеток.

Доказательство работы механизма

Исследователи показали, что siRNA выполнили свою задачу: в проанализированных опухолевых клетках mRNA, кодирующая белок рибонуклеотидредуктазу, была деградирована, что привело к потере самого белка. Обнаруженные фрагменты mRNA имели именно ту длину и последовательность, которые ожидались при разрезании в точке, нацеленной siRNA. Это первое доказательство того, что механизм RNAi с использованием siRNA может работать в организме человека.

Значение работы

• Антони Рибас (UCLA): "Это исследование предоставляет первые доказательства того, что работающее в лаборатории может помочь пациентам в будущем... Мы можем начать думать о нацеливании на ранее недоступные мишени".
• Энтони Толчер (START): "Это многообещающее исследование нового противоракового агента".
• Юнь Йен (City of Hope): "Мы впервые видим полезность siRNA в качестве терапии рака и то, как нанотехнологии могут специфично нацеливаться на раковые клетки".

Испытание Фазы I, спонсируемое Calando Pharmaceuticals, продолжается. Марк Дэвис: "Как минимум, мы доказали, что механизм RNAi можно использовать у людей для терапии и что целевая доставка siRNA позволяет проводить системное введение".