Улучшенная РНК-интерференция, вдохновленная природой: новые наночастицы обеспечивают рекордное «выключение» генов
Инженеры-химики MIT разработали наночастицы для доставки фрагментов генетического материала, выключающих болезнетворные гены, вдохновившись природными частицами, переносящими холестерин в организме.
Этот подход, известный как РНК-интерференция (RNAi), перспективен для лечения рака и других болезней. Однако доставка достаточного количества РНК в пораженную ткань без побочных эффектов для остального организма была сложной задачей.
Новые частицы MIT, заключающие короткие цепи РНК в сферу из жирных молекул и белков, «выключают» целевые гены в печени мышей эффективнее любой предыдущей системы доставки.
«Нас впечатляет, что для подавления гена во всей печени требуется очень небольшое количество РНК. Эффект специфичен для печени — в других тканях, где он не нужен, мы его не наблюдаем», — говорит Дэниел Андерсон, старший автор статьи в PNAS.
Естественное вдохновение
RNAi — естественный феномен, который пытаются использовать с момента его открытия в 1998 году. Короткие интерферирующие РНК (siRNA) выключают конкретные гены, разрушая молекулы матричной РНК (мРНК).
В новой работе исследователи решили улучшить свои предыдущие частицы на основе липидоподобных молекул (липидоидов), сделав их эффективнее, избирательнее и безопаснее.
Их дизайн вдохновлен природными липопротеинами, переносящими холестерин. Новые липопептидные частицы — это сферы, чья внешняя мембрана состоит из цепей с жирным липидным «хвостом», обращенным внутрь, и «головой» из аминокислоты, обращенной наружу. Цепи siRNA находятся внутри сферы. Молекулы холестерина в мембране и внешнее покрытие полимером PEG стабилизируют структуру.
Исследователи варьировали аминокислоты в частицах (около 60 вариантов) и химические группы (акрилат, альдегид или эпоксид), чтобы настроить их свойства.
Прицельный удар
Частицы тестировали на способность «выключить» ген белка свертывания крови Фактора VII, вырабатываемого в печени гепатоцитами.
В первоначальном скрининге самой эффективной оказалась частица с аминокислотой лизином, связанной с эпоксидом. На её основе создали 43 аналогичных наночастицы. Лучшее соединение, cKK-E12, обеспечило подавление гена в 5 раз эффективнее, чем любой предыдущий носитель для siRNA.
В другом эксперименте доставка siRNA для подавления гена-супрессора опухоли, экспрессируемого во всех тканях, оказалась высокоспецифичной к печени, что снижает риск побочных эффектов.
В тестах на приматах (не человека) частицы эффективно подавили ген TTR (транстиретин), связанный с амилоидозами.
Команда MIT теперь изучает поведение частиц после инъекции для дальнейшего улучшения и работает над наночастицами для доставки в органы, отличные от печени. Технология лицензирована для коммерческой разработки.