Структура РНК-полимеразы вируса осповакцины в атомном разрешении

Ученые из Биоцентра Вюрцбургского университета им. Юлиуса и Максимилиана (JMU) и Института биофизической химии Макса Планка (MPI) в Гёттингене впервые определили трехмерную структуру РНК-полимеразы вируса осповакцины с атомным разрешением. Вирус осповакцины относится к семейству поксвирусов, безвреден для человека и лежит в основе всех вакцин против оспы. Сейчас его тестируют для онколитической виротерапии — новой стратегии борьбы с раком.

Молекулярная застежка и «универсальный» комплекс

  • Две формы фермента: РНК-полимераза вируса осповакцины существует в двух основных формах: базовом ферменте (core enzyme) и более крупном комплексе с дополнительными субъединицами, который выполняет весь процесс транскрипции для вируса.
  • Роль транспортной РНК (тРНК): Комплекс удерживается вместе молекулой тРНК, «одолженной» вирусом у клетки-хозяина. Без неё вся эта крупная молекулярная машина распалась бы.
  • Гипотеза о сенсоре: Исследователи предполагают, что эта тРНК, специфичная для глутамина, может также служить сенсором уровня азота в клетке. Падение уровня азота может быть сигналом для вируса покинуть хозяина.

Как работает вирусная молекулярная машина

Ученые определили трехмерную структуру вирусной РНК-полимеразы на разных этапах транскрипции. Это позволило понять весь процесс размножения вируса на структурной основе и отследить, как эта динамичная молекулярная машина функционирует на атомном уровне.

Революция в структурном анализе

Ключевую роль в исследовании сыграли криоэлектронные микроскопы последнего поколения, работающие как в JMU, так и в MPI. Они позволяют изучать биологические молекулы, охлажденные до -180 °C, с разрешением на атомном уровне. Обработка нескольких терабайтов данных заняла около шести месяцев.

Практическое значение открытия

Новые знания открывают возможности для:

  1. Разработки ингибиторов и модуляторов, чтобы влиять на цикл размножения вируса.
  2. Использования в терапии. Поскольку репликация вируса осповакцины происходит в цитоплазме, его уже тестируют в борьбе с раком. Компания Genelux, участвовавшая в исследовании, показала в экспериментах на животных и пациентах потенциал специально оптимизированных вирусов для уменьшения опухолей и обнаружения мельчайших метастазов.

Результаты работы опубликованы в двух статьях в журнале Cell.