Инженерная РНК теломеразы и полигенные оценки раскрывают новые аспекты биологии теломер
Теломеры — области повторяющихся последовательностей ДНК и белковые структуры — защищают концы хромосом от повреждений. При каждом делении клетки теломеры укорачиваются. Когда они становятся слишком короткими, клетки теряют способность делиться. Этот процесс естественен при старении, но при нарушениях биологии теломер (TBD), таких как дискератоз врожденный, он ускорен.
Одноразовый подход к удлинению теломер
Лаборатория Сунита Агарвала (Бостонская детская больница) более десяти лет ищет способ удлинить теломеры, воздействуя на теломеразу — фермент, восстанавливающий длину теломер. Исследователи сосредоточились на РНК-компоненте теломеразы (TERC).
Нихал Нагпал и Агарвал разработали ферментативный метод стабилизации РНК любого размера. Они создали инженерную версию TERC (eTERC) и показали, что она функционирует в человеческих клетках.
Ключевой результат: однократное введение eTERC в стволовые клетки человека увеличивало длину теломер. Эффект сохранялся около 69 дней (что эквивалентно годам человеческой жизни), не нарушая других естественных клеточных процессов. Работа опубликована в Nature Biomedical Engineering.
Следующая задача — найти способ доставки eTERC в клетки in vivo, возможно, с помощью нанотехнологий или малых молекул.
Раскрытие генетики заболеваний теломер
Другая группа под руководством Виджая Санкарана изучала, почему у носителей одних и тех же редких вариантов генов, связанных с TBD, симптомы (тяжесть, возраст начала, пораженные органы) сильно различаются.
Исследователи выдвинули гипотезу, что на развитие болезни влияет комбинация:
- Редких мутаций с сильным эффектом.
- Множества распространенных генетических вариантов с малым эффектом, которые в совокупности влияют на длину теломер в общей популяции.
Используя данные UK Biobank, команда создала полигенные оценки для учета этого совокупного эффекта и применила их к когортам пациентов.
Ключевой результат: и редкие мутации, и распространенные генетические варианты независимо влияют на развитие и тяжесть TBD. У людей с тяжелыми ранними формами TBD полигенные оценки чаще были связаны с более короткими теломерами. Это может объяснять различия в проявлении болезни даже среди родственников. Исследование опубликовано в Journal of Clinical Investigation.
Это открытие приближает науку к пониманию механизмов TBD и других генетических заболеваний с вариабельной экспрессией.