Новые данные о сигнализации убиквитина

Учёные Вюрцбургского университета получили новые данные о сложных молекулярных механизмах убиквитиновой сигнализации. Их результаты могут открыть новые пути для терапии рака.

Небольшой белок убиквитин регулирует множество физиологических и патофизиологических процессов в организме человека. Он оправдывает своё название, будучи буквально вездесущим как по распространённости, так и по масштабу регуляторного воздействия. То, как убиквитин выполняет свои разнообразные функции, интенсивно изучается во всём мире. Поиск ответов на этот вопрос необходим для эффективного использования системы убиквитина в терапевтических целях. Исследователи из Вюрцбурга сделали ключевой шаг к этой цели. Их результаты раскрывают новые пути регуляции убиквитинлигазы.

Ферменты, определяющие судьбу белка

«Убиквитинлигазы — это ферменты, которые помечают клеточные белки-мишени убиквитином и таким образом определяют судьбу этих белков-мишеней», — говорит доктор Соня Лоренц, старший автор исследования. Убиквитин может действовать как «молекулярный почтовый индекс», направляя белки-мишени в определённые места клетки, заставляя их выполнять различные функции, передавать молекулярные сигналы, встраиваться в крупные комплексы или даже подвергаться уничтожению.

Соня Лоренц возглавляет исследовательскую группу в Центре экспериментальной биомедицины Рудольфа Вирхова при Вюрцбургском университете. Её команда и коллеги изучают конкретную убиквитинлигазу, HUWE1, которой приписывают ключевую роль в образовании опухолей и которая считается многообещающей, но неиспользуемой мишенью для терапии рака. Их новые результаты о молекулярном механизме HUWE1 опубликованы в журнале eLife.

Разделяй и властвуй: разбор белкового гиганта

HUWE1, состоящий почти из 4400 аминокислот, — чрезвычайно крупный белок. Его трёхмерная структура в основном неизвестна. «Огромный размер HUWE1 и его гибкость представляют собой серьёзную проблему для структурных биологов», — говорит Соня Лоренц. Чтобы справиться с белковым гигантом, её исследовательская группа последовала древнеримскому принципу «Разделяй и властвуй» и сначала определила атомную структуру части HUWE1 с помощью рентгеновской кристаллографии.

Эта структура раскрывает новую и интригующую особенность HUWE1: две молекулы HUWE1 могут объединяться, образуя комплекс, известный как «димер», тем самым отключая свою ферментативную активность.

Дисбаланс с последствиями

Как клетка предотвращает образование димеров HUWE1, когда фермент должен быть активен? Вюрцбургские исследователи также дают ответ на этот вопрос: HUWE1 существует в тонко настроенном балансе между неактивными димерами и одиночными активными молекулами. «Различные клеточные факторы могут регулировать этот баланс», — говорит Соня Лоренц.

Белок-супрессор опухолей p14ARF является одним из таких факторов. Он ингибирует HUWE1, но часто теряется в раковых клетках. Новое исследование впервые даёт механистическое объяснение того, как p14ARF ингибирует HUWE1. «Влияние p14ARF на структуру и активность HUWE1 чрезвычайно интересно, — говорит Соня Лоренц. — Оно открывает ряд возможностей для манипулирования активностью HUWE1, которые мы исследуем».