Пропущенный предшественник убиквитина повышает устойчивость клеток к стрессу и способствует долголетию

Исследователи из Кёльнского университета и Университета имени Генриха Гейне в Дюссельдорфе идентифицировали новую форму убиквитина, отвечающую за протеостаз и здоровое старение. Они показали, что CxUb (C-концевой удлинённый убиквитин) необходим и достаточен для преодоления стресса, что открывает новые пути для лечения рака и болезней, связанных со старением.

Исследование "Предшественник убиквитина с C-концевым удлинением способствует протеостазу и долголетию" опубликовано в Molecular Cell под руководством доктора Мафальды Эшбар-Энрикес (Институт генетики и кластер передовых исследований CECAD в области исследований старения, Кёльнский университет) и профессора доктора Андреаса Райхерта (Институт биохимии и молекулярной биологии I, Университет имени Генриха Гейне в Дюссельдорфе).

Убиквитин — это небольшой белок со множеством важных биологических функций. В частности, он контролирует другие белки, чтобы обнаружить повреждённые или неправильно собранные. В таком случае он помечает их для уничтожения. Этот процесс важен для восстановления и поддержания протеостаза (белкового гомеостаза) при заболеваниях и для точного контроля времени клеточного деления в здоровых клетках.

Существующие препараты, нацеленные на сам убиквитин или на механизм деградации белков, могут быть высокоэффективны в лечении рака, но имеют серьёзные побочные эффекты, включая проблемы с ЖКТ, повреждение нервов, усталость, сердечно-сосудистые заболевания и другие.

Исследовательские группы обнаружили, что в ответ на стресс клетки пекарских дрожжей S. cerevisiae и нематоды C. elegans задействуют уникальную форму предшественника убиквитина, которая оказалась необходимой для выживания обоих организмов. Этот предшественник убиквитина, CxUb, универсально присутствует у всех эукариотических организмов, но до сих пор оставался в основном незамеченным и считался неактивным.

Чтобы понять уникальную роль CxUb, учёные сравнили его со стандартным убиквитином и выяснили, что только CxUb способен усиливать мечение убиквитином других аномальных белков, резко увеличивая их деградацию. При стрессе CxUb превращается из предшественника в активную молекулу, которая включается в дефектные белки, но не мешает рутинным функциям убиквитина в здоровых клетках. Это позволяет ему поддерживать здоровую регенерацию организма.

«Эта очень простая и быстрая защитная стратегия позволяет клеткам специфически нацеливаться на вредные белковые агрегаты или повреждённые митохондрии. Нацеливаясь на источники клеточного стресса, CxUb вооружает изученные организмы инструментами, обеспечивающими здоровое старение», — сказал старший и соавтор-корреспондент доктор Райхерт.

Поскольку CxUb общ для всех сложных организмов, исследовательская группа полагает, что его функция работает аналогичным образом и у людей.

«Это открытие, вероятно, откроет очень интересные новые возможности в областях старения и возрастных заболеваний, поскольку специфическое нацеливание на CxUb имеет потенциал значительно улучшить текущие методы лечения рака и нейродегенеративных заболеваний за счёт снижения их побочных эффектов», — добавила руководитель исследования Эшбар-Энрикес.

Поскольку CxUb смог устранить любой стресс, которому подвергались дрожжевые клетки в лаборатории, исследовательская группа считает, что это может быть верно и для возрастных заболеваний, связанных с дефектами протеостаза, таких как рак и нейродегенеративные заболевания. Дальнейшие исследования планируются для проверки важности CxUb для этих целей.

Авторы использовали комбинацию современных методов протеомики, микроскопии и биохимии, в основном благодаря возможностям кластера передовых исследований CECAD. Это новое открытие о том, как клетки справляются со стрессом, стало возможным благодаря плодотворному сотрудничеству различных лабораторий университетов Кёльна и Дюссельдорфа.