Создание синтетической системы интегрального контроля в живой клетке
Исследователи из Департамента биосистемных наук и инженерии ETH Zurich в Базеле впервые создали с нуля синтетический интегральный контроллер обратной связи внутри живой клетки (бактерии Escherichia coli). Результаты опубликованы в журнале Nature.
Принцип работы и устойчивость
Интегральные контролеры, подобные автопилоту самолета, поддерживают постоянное значение параметра (например, концентрации вещества), корректируя его на основе количества и продолжительности отклонения от заданного уровня. Они чрезвычайно устойчивы к внешним возмущениям, что объясняет их распространенность как в технике, так и в эволюции биологических систем (например, в регуляции концентрации кальция в крови).
Конструкция синтетической сети
Контролер реализован в виде генетической регуляторной сети, основанной на взаимодействии двух молекул — A и B:
- Молекулы A и B связываются друг с другом, инактивируясь.
- Молекула B стимулирует производство целевой молекулы C.
- Скорость производства молекулы A зависит от концентрации C.
Таким образом, при избытке C производится больше A, что инактивирует B и снижает производство C, замыкая петлю отрицательной обратной связи.
Экспериментальное подтверждение
В качестве доказательства концепции система использовалась для контроля производства зеленого флуоресцентного белка в E. coli. Контролер поддерживал постоянный уровень белка даже при попытках подавить его производство сильными ингибиторами. В другом эксперименте была достигнута постоянная скорость роста бактериальной популяции вопреки попыткам её нарушить.
Перспективы применения
- Биотехнология: Оптимизация производства витаминов, лекарств, химикатов или биотоплива в бактериях за счет поддержания постоянной оптимальной скорости синтеза.
- Клеточная терапия: Ведется разработка аналогичных
контролеров для клеток млекопитающих. Это открывает путь к созданию
"дизайнерских" клеток для:
- Регуляции гормональной активности (например, при диабете или дефиците гормонов щитовидной железы).
- Улучшения иммунотерапии рака путем точной настройки активности иммунных клеток, чтобы они атаковали опухоль, но не здоровые ткани.
Биологический аналог: регуляция кальция
Концентрация кальция в крови (~95 мг/л) — классический пример биологического интегрального контроля. Её стабильность обеспечивается двумя агентами:
- Гормон PTH: мобилизует кальций из костей в кровь. Чем ниже уровень кальция, тем больше вырабатывается PTH.
- Активная форма витамина D3: усиливает всасывание кальция из пищи в кишечнике. Её производство в почках зависит от концентрации PTH.
Вместе эти гормоны минимизируют интеграл отклонения концентрации кальция от нормы во времени, что и является сутью интегрального контроля.