Обнаружен скрытый карман в рецепторе горького вкуса человека
Новое исследование описывает открытие, меняющее понимание работы рецепторов горького вкуса. Учёные обнаружили скрытый «карман» внутри одного из таких рецепторов — TAS2R14.
Этот прорыв может помочь не только понять, как язык ощущает горечь, но и исследовать физиологические роли рецепторов горького вкуса, экспрессируемых вне ротовой полости. Работа опубликована в Nature Communications под руководством профессора Маши Нив из Еврейского университета в Иерусалиме, доктора Моран Шалев-Бенами из Института Вейцмана и доктора Доротеи Вайкерт из Университета FAU Эрлангена.
Существует множество химически разных молекул, вызывающих ощущение горечи, и организм использует для их обнаружения семейство из 25 рецепторов. Интересно, что многие лекарства также активируют эту систему.
В отличие от большинства других рецепторов горького вкуса, TAS2R14 является высоко «промисскуитетным», то есть способен распознавать и реагировать на широкий спектр горьких веществ — от витаминов до определённых лекарств и даже одорантов. Способность рецептора реагировать на такое разнообразие соединений делает его объектом большого интереса для исследователей. Однако до сих пор не было полностью понятно, как именно TAS2R14 связывается с этими соединениями и запускает ответ в организме.
Учёные использовали передовую технологию электронной микроскопии (EM), позволяющую детально увидеть трёхмерную архитектуру белков. Этот метод, крио-EM, позволил исследователям определить структуру TAS2R14 вместе с флуфенамовой кислотой (FFA) — горьким противовоспалительным препаратом, активирующим TAS2R14.
Структура привела к неожиданному открытию: молекула препарата связывается одновременно в двух различных позициях рецептора — одна копия связывается во внеклеточном сайте, а другая — во внутриклеточном. Это двойное связывание проливает новый свет на то, как рецептор взаимодействует с разнообразными химическими соединениями, включая те, что вызывают горечь.
«Это открытие даёт нам новую подсказку о том, как работает TAS2R14, — пояснила профессор Нив. — Это увлекательно, потому что рецептор не просто чувствует химические вещества снаружи клетки, как пища или лекарства, но также «пробует» то, что происходит внутри клетки. Этот новый внутриклеточный карман может изменить правила игры в том, как мы разрабатываем лекарства для взаимодействия с этими рецепторами».
«Чтобы получить прямое доказательство связывания молекулы в разных карманах рецептора, мы разработали новый анализ, который позволяет нам измерять связывание специфично во внеклеточном и внутриклеточном сайтах связывания, предоставляя уникальный инструмент для сайт-специфичного открытия», — говорит доктор Вайкерт.
«Рецепторы TAS2R делают гораздо больше, чем просто помогают нам ощущать горечь, — заявили учёные Лиор Пери и доктор Донна Мацов. — Они обнаружены во многих частях тела и участвуют в таких процессах, как дыхание, пищеварение и работа иммунной системы. Обнаружив этот новый карман, мы открыли дверь к новым способам разработки лекарств, нацеленных на эти рецепторы, что потенциально может помочь в лечении таких состояний, как астма, ожирение и воспаление».