Роль метилтрансферазы SMYD3 в устойчивости к гипоксии

Кислород критически влияет на физиологию аэробных организмов. Недостаток кислорода (гипоксия) может привести к дисфункции клеток и их гибели.

В адаптации к гипоксии ключевую роль играет сигнальный путь, опосредованный гипоксия-индуцируемым фактором (HIF). Факторы, влияющие на этот путь, воздействуют на стабильность белка HIFα. Поиск новых регуляторов стабильности HIFα расширяет понимание механизмов адаптации к гипоксии.

Исследовательская группа под руководством профессора Сяо Уханя из Института гидробиологии Китайской академии наук выявила, что метилтрансфераза SET and MYND domain-containing protein 3 (SMYD3) снижает устойчивость к гипоксии, усиливая гипоксическую сигнализацию независимо от своей ферментативной активности. Исследование опубликовано в Journal of Biological Chemistry.

Учёные обнаружили, что среди ряда метилтрансфераз только экспрессия SMYD3 значительно подавляется в условиях гипоксии, что указывает на её важную роль в гипоксическом ответе. С помощью сверхэкспрессии или нокаута SMYD3 в клетках они подтвердили, что SMYD3 усиливает гипоксическую сигнализацию независимо от гидроксилирования HIF1α и целостности pVHL.

Методами ко-иммунопреципитации и иммунофлуоресцентного анализа исследователи установили, что SMYD3 связывается со стабилизирует HIF1α, что приводит к увеличению ядерного HIF1α и усилению экспрессии генов-мишеней, опосредованной HIF1α. Этот эффект не зависит от метилтрансферазной активности SMYD3.

Кроме того, были выявлены биологические последствия усиления транскрипционной активности HIF1α под действием SMYD3. Оказалось, что SMYD3 индуцирует накопление активных форм кислорода (ROS) и усиливает апоптоз, вызванный гипоксией.

Используя модель рыбки данио, учёные проанализировали функцию SMYD3 in vivo. С помощью технологии CRISPR/Cas9 они выключили ген smyd3 у рыбок и показали, что его отсутствие повышает устойчивость к гипоксии.

Это исследование не только раскрывает новую функцию SMYD3, но и описывает новую регуляторную модель устойчивости к гипоксии. Полученные данные помогут в выборе мишеней для селекции пород рыб с повышенной устойчивостью к гипоксии с использованием CRISPR/Cas9 в аквакультуре.