SON обеспечивает правильный сплайсинг белков для поддержания эмбриональных стволовых клеток в состоянии самообновления

Эмбриональные стволовые клетки (ЭСК) сохраняют способность к неограниченному самообновлению благодаря ряду белков, известных как факторы плюрипотентности. Для правильного выполнения своей функции эти факторы должны быть модифицированы на уровне РНК до того, как превратятся в белки.

Международная команда, включая исследователей из A*STAR, обнаружила, что белок SON действует как главный регулятор сплайсинга РНК этих факторов плюрипотентности и необходим для поддержания человеческих ЭСК в недифференцированном состоянии.

"Это первое исследование, демонстрирующее важность регуляции сплайсинга в человеческих ЭСК", — говорит Хак-Хуэй Нг, исполнительный директор Сингапурского института генома A*STAR.

Нг и его коллеги ранее идентифицировали SON в полногеномном скрининге, предназначенном для обнаружения белков, необходимых ЭСК для поддержания их "стволовости" — способности к самообновлению и дифференцировке в различные типы клеток. Из более чем 20 000 протестированных генов ген, кодирующий SON — белок, ранее связанный другими с функциями сплайсинга, — вошел в первую десятку потенциальных регуляторов плюрипотентности. Команда Нга под руководством Синьи Лу и Джонатана Гёке манипулировала уровнями экспрессии SON в человеческих ЭСК. В ответ на истощение SON клетки подвергались дифференцировке и гибели.

Исследователи использовали секвенирование РНК, чтобы лучше понять, как SON помогает поддерживать ЭСК в плюрипотентном состоянии. В отсутствие SON они обнаружили, что паттерны сплайсинга были изменены в более чем 1000 различных транскриптов РНК, включая многие, участвующие в поддержании плюрипотентности и самообновления ЭСК.

Анализы, предназначенные для выявления взаимодействий РНК-белок, показали, что SON связывается непосредственно с РНК-транскриптами этих генов, связанных с плюрипотентностью. Без SON некодирующие интроны часто сохранялись, а кодирующие белок экзоны часто пропускались. Это приводило к образованию аномальных РНК-транскриптов, которые не могли поддерживать стволовые свойства ЭСК.

Исследователи предлагают модель, в которой SON взаимодействует с другими факторами в сплайсосоме — крупном и сложном молекулярном аппарате, участвующем в сплайсинге РНК, — чтобы обеспечить правильную упаковку РНК-транскриптов, необходимых для идентичности ЭСК.

"Это исследование должно вызвать интерес к роли процессинга РНК в поддержании плюрипотентности", — говорит Гёке. Одно из применений — в области клеточного репрограммирования. Например, для создания эмбрионоподобных стволовых клеток из взрослых тканей ученые могли бы манипулировать SON или другими РНК-связывающими белками, чтобы обеспечить правильный сплайсинг генов, ассоциированных с плюрипотентностью. "Вполне возможно, — говорит Гёке, — что регуляцию путей процессинга РНК можно настроить для улучшения индукции плюрипотентности".