Использование части спайк-белка SARS-CoV-2 против самого вируса для предотвращения инфекции
Вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, использует свой спайк-белок для прикрепления и заражения клеток. Финальный этап проникновения вируса в клетку — это действие части его спайк-белка, подобное закручиванию стяжки, которое заставляет наружную мембрану клетки-хозяина слиться с вирусом.
Кайлу Ян из лаборатории Акселя Брюнгера (Стэнфордский университет) с коллегами из Калифорнийского университета в Беркли, Гарвардской медицинской школы и Университета Финляндии создали молекулу на основе скрученной части спайк-белка (называемой HR2). Эта молекула прикрепляется к вирусу и предотвращает скручивание спайк-белка.
Их исследование показывает, что молекула предотвращает заражение клеток даже новыми вариантами SARS-CoV-2. Работа Ян была опубликована в Proceedings of the National Academy of Sciences в октябре и будет представлена 21 февраля на 67-й ежегодной встрече Биофизического общества в Сан-Диего.
Другие методы лечения COVID-19 работали, блокируя спайк-белок снаружи, но имели недостатки. Например, бебтеловимаб — это антитело, нацеленное на спайк-белок, но оно плохо работало против новых вариантов, так как эта часть белка мутировала со временем.
Ян и Брюнгер надеются, что их молекула, названная ингибитором longHR2_42, станет ведущим соединением для разработки нового типа противовирусной терапии, эффективной даже против новых вариантов.
Ингибитор longHR2_42 может работать против эволюционирующего вируса, потому что он основан на части спайк-белка, которая не изменилась, в то время как другие части мутировали.
«В вирусе две части спайк-белка соединяются, образуя этот пучок. Мы просто взяли короткий фрагмент одной части этого пучка, и, синтезировав этот небольшой фрагмент химически, он может встроиться в спайк-белок и предотвратить заражение клеток», — пояснил Брюнгер. Более ранние исследования, до пандемии COVID-19, были направлены на создание похожей молекулы против коронавируса SARS, но те попытки были не так эффективны, как longHR2_42.
Брюнгер считает, что их молекула эффективнее благодаря работе Ян по определению детальной структуры скрученных вместе частей вируса SARS-CoV-2, называемой постфузионным HR1HR2 комплексом. Это позволило понять, что более длинные молекулы лучше блокируют скручивание спайк-белка в HR1HR2 комплекс.
«Мы сделали молекулу немного длиннее, чем в предыдущих работах, основываясь на структуре, и действительно подтвердили в наших тестах на слияние и заражение, что этот более длинный фрагмент ингибирует гораздо лучше», — сказал Брюнгер.
Команда сейчас тестирует ингибитор longHR2_42 на мышах, зараженных SARS-CoV-2 (в сотрудничестве с Джузеппе Баллистери и коллегами из Университета Финляндии). Они надеются, что смогут доставлять его людям через ингалятор прямо в дыхательные пути, где необходимо лечить раннюю инфекцию, чтобы предотвратить тяжелое течение. «Время для приема — момент, когда у людей начинается насморк», — объяснил Брюнгер.