Расшифрована структура ключевого фермента SARS-CoV-2, что открывает путь к новым противовирусным препаратам
Исследователи из Маунт-Синай получили высокоразрешенную кристаллическую структуру фермента nsp14, необходимого для выживания вируса SARS-CoV-2. Это открытие может привести к созданию новых противовирусных препаратов для борьбы с текущими и будущими коронавирусами.
Ключевая область фермента — домен РНК-метилтрансферазы — ранее не поддавалась характеристике в трёхмерной кристаллической форме. Работа, описывающая процесс, опубликована 8 сентября в Nature Structural & Molecular Biology.
«Возможность визуализировать форму метилтрансферазного домена nsp14 с высоким разрешением даёт нам понимание того, как создавать малые молекулы, которые помещаются в его активный сайт и ингибируют его важнейшую химическую активность», — говорит старший автор Анил Аггарвал.
Существующие противовирусные препараты, такие как нирматрелвир (мишень — основная протеаза MPro), молнупиравир и ремдесивир (мишень — РНК-полимераза nsp12), нацелены на другие ферменты вируса. Новое исследование значительно усиливает глобальные усилия по поиску ингибиторов для иных мишеней.
Команда получила три кристаллические структуры nsp14 с разными кофакторами. Это позволило определить лучший каркас для разработки противовирусных препаратов, которые будут блокировать метилтрансферазную активность, подменяя собой естественный кофактор S-аденозилметионин. Все структуры теперь находятся в открытом доступе.
Ключом к успеху стало применение метода fusion-assisted crystallization (кристаллизация с помощью слияния), при котором фермент сливается с другим малым белком, помогающим кристаллизации.
«Вирус эволюционирует так быстро, что может развить устойчивость к доступным сейчас противовирусным средствам, поэтому нам нужно продолжать разрабатывать новые, — отмечает Аггарвал. — Благодаря высокой консервативности последовательности nsp14 у коронавирусов и их вариантов, наше исследование поможет в создании противовирусных препаратов широкого спектра действия».