Что сумчатые рассказали нам об имплантации эмбриона: это может помочь женщинам при ЭКО

Отек при растяжении лодыжки и новая беременность имеют неожиданную общую черту: они тесно связаны с воспалительной реакцией организма.

Воспаление — это первая реакция иммунной системы на травму или инфекцию. Интересно, что оно также играет ключевую роль в начале и завершении беременности: облегчает имплантацию эмбриона в матке матери и, в конечном итоге, роды.

Однако ученые традиционно считали беременность анти-воспалительным процессом, поскольку иммунная система матери должна подавляться, чтобы не атаковать плод как «чужеродный» объект, несущий ДНК отца. Воспаление в середине гестации — серьезный риск, ведущий к выкидышу.

Это создавало медицинский парадокс: почему организм использует воспаление для регуляции нормальных физиологических процессов беременности, когда оно же является одной из главных угроз для ее сохранения?

В нашем исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences, мы с коллегами из Yale University и Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development использовали эволюционный подход, чтобы понять, почему воспаление используется для облегчения имплантации у людей. Наш взгляд на опоссумов может иметь медицинское значение для женщин с проблемами зачатия, включая повышение успешности ЭКО.

Эволюционный взгляд на парадокс

Первые млекопитающие откладывали яйца. Живорождение эволюционировало более 160 миллионов лет назад у общего предка людей и сумчатых.

Беременность сумчатых имеет общие черты как с яйцекладущими (утконос), так и с плацентарными (эутерианскими) млекопитающими. Поскольку она находится между этими двумя состояниями, мы полагаем, что беременность сумчатых, вероятно, отражает репродуктивную биологию первых живородящих млекопитающих.

Мы исследовали беременность у серого короткохвостого опоссума как модель предкового состояния. Нас интересовало, есть ли у них признаки воспаления во время беременности.

Беременность опоссума короткая — всего 14 дней. В течение 12 из этих дней эмбрион отделен от материнской ткани яичной скорлупой.

Чтобы выйти из скорлупы, эмбрион производит пищеварительные ферменты, которые растворяют ее изнутри. Но даже после исчезновения скорлупы эмбрион продолжает секретировать эти ферменты, повреждая слизистую оболочку матки.

Мы обнаружили, что потеря яичной скорлупы и формирование плаценты совпадают с массивной воспалительной реакцией матери на присутствие плода.

Длительный период воспаления несовместим с беременностью, поэтому для эволюции более длительной беременности (как у нас) что-то должно было измениться. В ходе эволюции расширенной беременности воспалительный ответ не был предотвращен во время прикрепления эмбриона, а был перепрофилирован — возможно, как способ быстрого реагирования женского организма на присутствие эмбриона.

Новое назначение воспаления

Воспаление, возникающее в результате взаимодействия матери и плода у опоссума, дает ключ к пониманию, почему воспаление используется во время имплантации у эутерианских млекопитающих, таких как мы.

Мы предполагаем, что воспаление было перепрофилировано как способ коммуникации между матерью и плодом. У женщин воспаление — одно из первых изменений после прикрепления эмбриона к стенке матки. Это воспаление сигнализирует остальной части матки подготовиться к беременности.

Вместо того чтобы развивать совершенно новый способ для эмбриона «сообщать» матке о необходимости подготовки к длительной беременности, эволюция модифицировала воспалительный ответ, превратив его в метод коммуникации. Теперь это способ для матери обнаружить присутствие эмбриона, что позволяет ей поддержать имплантацию и установить беременность.

У людей, после запуска, воспаление быстро контролируется, и матка переключается в анти-воспалительное состояние. Мы считаем, что способность к такому переключению во время гестации была ключевым новшеством у эутерианских млекопитающих, позволившим развить длительную беременность.

Наши выводы не только объясняют парадокс использования воспаления для регуляции имплантации и родов, но и предоставляют новую парадигму для понимания воспаления как нормального компонента беременности. Это не только ответ на травму — это стал методом коммуникации.

Эволюционный подход может повысить успех ЭКО

Исторически врачи рассматривали имплантацию как процесс прикрепления и внедрения раннего эмбриона в стенку матки. С этой точки зрения успех имплантации — в первую очередь ответственность эмбриона.

В соответствии с этой идеей репродуктивные технологии традиционно вкладывали ресурсы в улучшение жизнеспособности эмбриона. Меньше внимания уделялось рецептивности матки матери.

Но на самом деле имплантация — это сложный процесс, регулируемый как плодом, так и матерью.

Наше исследование предлагает новую концепцию: рассматривать имплантацию как эволюционно сложившуюся реакцию организма матери на присутствие плода. Теперь мы можем начать строить более полную картину того, как молекулярные изменения, поддерживающие имплантацию, сочетаются друг с другом.

Это объясняет, почему подавление воспаления (включая прием противовоспалительного ибупрофена) во время имплантации снижает ее успешность. Также становится понятным, почему «царапание» матки (индуцирование воспаления) может фактически повышать успешность имплантации у женщин.

Кроме того, врачи ЭКО используют несколько молекулярных изменений для определения рецептивности матки женщины в клинике; мы показали, что опоссумы испытывают те же молекулярные изменения во время прикрепления эмбриона. Эти изменения, жизненно важные как для прикрепления у опоссумов, так и для имплантации у людей, должны быть фундаментальными для процесса — если они встречаются у обоих видов, значит, они оставались неизменными более 160 миллионов лет. Эти эволюционно консервативные процессы, вероятно, необходимы для репродуктивного успеха.

Наше исследование позволяет идентифицировать важные молекулы для оценки рецептивности матки и потенциальные мишени для лекарств при лечении нарушений имплантации, а также предлагает новый взгляд на имплантацию как на модифицированную реакцию матки на присутствие плода.