Молекулярные снимки показывают, как тело понимает, что слишком жарко

Способность чувствовать тепло защищает организм от ожогов и травм. Но как именно тело ощущает температуру, долгое время оставалось загадкой. Исследователи из Северо-Западного университета получили детальное представление об одном из главных тепловых сенсоров организма, показав, как он активируется при повышении температуры.

Этот сенсор, называемый TRPM3, находится в клеточной мембране и действует как крошечные ворота. Когда TRPM3 обнаруживает тепло, он позволяет заряженным частицам (ионам) поступать в клетку. Это запускает нервные сигналы, которые мозг интерпретирует как тепло или боль. К удивлению учёных, тепло ощущается изнутри — той частью белка TRPM3, которая находится внутри клетки, а не участком, встроенным в мембрану, как предполагалось ранее.

Это открытие раскрывает новый способ, которым клетки чувствуют температуру, и помогает объяснить, как нервная система отличает безвредное тепло от опасного. Поскольку TRPM3 также вовлечён в процессы боли, воспаления и эпилепсии, открытие может привести к созданию новых видов не вызывающих привыкания обезболивающих.

Исследование опубликовано сегодня в журнале Nature Structural & Molecular Biology.

Визуализация невидимого

Поскольку тепло нельзя увидеть или отследить напрямую, его изучение крайне сложно. Чтобы преодолеть это, команды Хуань Ду и Вэй Лю использовали криоэлектронную микроскопию (cryo-EM) — метод, который делает тысячи снимков мгновенно замороженных белков, — чтобы создать 3D-изображения TRPM3 с почти атомарной детализацией. Они также использовали электрофизиологию, измеряющую электрические токи через белок, чтобы наблюдать за поведением TRPM3 в живых клетках.

Используя химическое вещество, имитирующее тепло, исследователи зафиксировали «активное» состояние TRPM3. Затем, используя препарат от эпилепсии, связывающийся с белком, они зафиксировали «неактивное» состояние. Сравнение этих структур показало, какие части белка смещаются при активации. Это заложило основу для понимания того, как сенсор реагирует на тепло. Затем команда сняла TRPM3 при низкой и высокой температурах, обнаружив, что и тепло, и химические активаторы запускают схожие структурные перестройки внутри белка.

Внутренний переключатель

Комбинируя визуализацию и электрические записи, команда обнаружила, что TRPM3 функционирует как молекулярный переключатель, состоящий из четырёх частей. Когда внутренние области этих частей плотно соединены, сенсор остаётся неактивным. Тепло или химический активатор нарушают эти связи, переводя белок в активное состояние.

«И тепло, и химические активаторы воздействуют на один и тот же внутренний переключатель, чтобы активировать канал, — сказала Хуань Ду. — В то же время препарат от эпилепсии блокирует этот переключатель, не давая ему изменить форму».

Поскольку TRPM3 обнаружен как в мозге, так и в сенсорных нейронах кожи, регулирование его активности может помочь в лечении хронической боли или неврологических расстройств.

«Когда TRPM3 становится сверхактивным, это может вызывать боль, — сказал Вэй Лю. — Узнав, как этот сенсор обнаруживает тепло и как контролировать его активность, мы можем открыть новые стратегии облегчения боли, которые будут безопаснее и с меньшим риском развития зависимости».