Сложная динамика тетеров и строп стволовых клеток

Новый экспериментальный подход позволил в реальном времени и на уровне одной молекулы увидеть, как стволовые клетки замедляют своё движение в кровотоке, отращивая длинные тетеры для прикрепления к внутренней поверхности сосудов. Эта стратегия может помочь улучшить трансплантацию стволовых клеток и найти новые методы лечения метастазирующего рака.

Многие клетки в организме перемещаются по кровеносным сосудам для выполнения специфических функций. Например, иммунные клетки мигрируют к воспалённой ткани, а раковые — распространяются в новые органы. Стволовые клетки также перемещаются для дифференцировки в различные ткани. «Это "хоуминг" стволовых клеток, их миграция к новому месту назначения, также критически важен для успешной трансплантации костного мозга при лечении различных заболеваний», — поясняет руководитель исследования Сатоши Хабучи.

Хоуминг — многоступенчатый процесс, при котором клетки сначала медленно перекатываются по внутренней выстилке сосудов, затем прикрепляются к ней в нужном месте и, наконец, проникают через стенку сосуда в ткань.

Учёные уже знали, что клетки в процессе хоуминга образуют тетеры, содержащие лиганды, способные связываться с молекулами адгезии на стенке сосуда. Однако до сих пор не удавалось напрямую визуализировать этот процесс, чтобы понять, что именно происходит на молекулярном уровне.

Команды Сатоши и Мерзабан смоделировали перекатывание клеток с помощью микрофлюидной системы. «Этап тетеринга и перекатывания ранее описывался как простое связывание селектинов на эндотелии с их лигандами на стволовых клетках, — говорит аспирант Бадер Аль Альван. — Наши результаты показали, что начальный этап хоуминга гораздо более динамичен и сложен».

Исследователи обнаружили, что отдельные микроворсинки на поверхности клеток удлиняются, формируя тетеры. Лиганды в микроворсинках быстро распространяются по всей длине тетера, чтобы «вынюхать» селектин на стенке сосуда. После обнаружения лиганды связываются с селектинами, прикрепляя тетер к стенке. Это помогает клетке противостоять силе кровотока. Под давлением потока клетка перекатывается вперёд, растягивая тетер до критической точки, когда он разрывается и перебрасывается вперёд, оказываясь перед клеткой. Теперь называемый стропом, он используется для замедления клетки, чтобы она могла искать молекулы, указывающие на её новое место назначения.

«Когда мы начинали, мы не ожидали, что морфология клеток играет такую важную роль в стабилизации перекатывания, — отмечает Аль Альван. — Мы также были удивлены масштабом изменений морфологии: некоторые тетеры сливаются в несколько, а другие растягиваются более чем в десять раз длиннее самой клетки».

«Наше исследование сосредоточено на понимании того, как различные клетки перемещаются в организме с помощью систем адгезии. Например, одна из целей — улучшить движение стволовых клеток в организме, чтобы после трансплантации они могли попасть туда, где нужны. Мы также стремимся понять, как и почему раковые клетки превосходят нормальные в способности к миграции, чтобы разработать методы подавления метастазирования. Используя сложные анализы, разработанные Сатоши и его командой, мы также хотим создать более точную карту белков, присутствующих на каждом этапе хоуминга и миграции, чтобы определить, когда и где они важны в процессе», — говорит со-руководитель исследования, биолог Джасмин Мерзабан.