Ученые нашли способы усилить активность транскрипционных факторов
Транскрипционные факторы регулируют экспрессию генов, связываясь с определенными последовательностями ДНК. Лаборатория Денеша Хниша в сотрудничестве с лабораторией Мартина Вингрона в MPIMG обнаружила, что человеческие транскрипционные факторы обычно не используют свой полный потенциал. Важные белковые области в них кодируют химические особенности, которые генерируют субмаксимальную транскрипционную активность.
Результаты, опубликованные в Nature Cell Biology, указывают на простые способы создания естественных вариантов транскрипционных факторов с повышенной или «оптимизированной» активностью, что имеет потенциал для применения в регенеративной терапии.
Транскрипционные факторы сталкиваются со сложной задачей балансировки: какие гены связывать и насколько их активировать. В последние годы появились данные, что факторы могут выполнять часть функций, формируя жидкоподобные белковые капли — конденсаты.
«Мы и другие показали, что ингибирование способности транскрипционных факторов формировать конденсаты также снижает их активность в клетках», — объясняет руководитель группы Хниш. — «В нашем исследовании мы сделали обратное: усилили эту способность и обнаружили, что это, в свою очередь, улучшило их активность». Однако это улучшение имеет свою цену.
Улучшение паттернов
В 2020 году ученые сделали наблюдение, которое вдохновило на текущее исследование: в РНК-связывающих белках периодически расположенные аминокислоты способствуют формированию жидкоподобных конденсатов.
В сотрудничестве с лабораторией Мартина Вингрона исследователи разработали биоинформатические подходы для выявления этих периодически расположенных химических особенностей — так называемых ароматических остатков — примерно в 1500 человеческих транскрипционных факторах.
«Мы обнаружили некоторые следы периодичности, но у подавляющего большинства факторов паттерн был довольно несовершенным, оставляя место для улучшения. Мы начали перемещать аминокислоты вычислительно, чтобы сделать расположение ароматических остатков более равномерным», — объясняет Хниш.
Перейдя от компьютеров к клеткам, ученые протестировали эффекты улучшенных белковых последовательностей.
«Транскрипционные факторы стали более активными. К нашему удивлению, они также стали менее специфичными в связывании ДНК», — говорит Хниш.
Эволюционный компромисс
«Наша модель заключается в том, что функциональные особенности транскрипционных факторов, такие как специфичность связывания ДНК или сила активации, не являются максимальными, потому что они оптимизированы для общего вклада фактора в эволюционную приспособленность», — объясняет аспирант Джулиан Надери, один из первых авторов статьи. — «Мы можем теперь показать, что причина этого в том, что их особенности находятся в компромиссе: если вы улучшаете одну, другая становится слабее, и наоборот».
Однако это дает возможность скорректировать баланс между двумя свойствами.
Потенциал для регенеративной медицины
Одно из возможных применений — регенеративная медицина, где ученые пытаются заменить поврежденные или утраченные ткани собственными клетками пациента. Поскольку лишь несколько транскрипционных факторов могут поддерживать определенный тип клеток, заманчиво перепрограммировать другие клетки в желаемый тип, повышая экспрессию этих факторов.
«Мы показали в исследовании, что с небольшой корректировкой последовательности в одном транскрипционном факторе мы можем значительно усилить его способность преобразовывать клетки в нейроны в чашке Петри», — говорит Хниш. — «Будет очень интересно проверить, работает ли этот подход в модели инсульта».