Учёные обнаружили триггер рака, который может стимулировать разработку таргетных препаратов
Исследователи из Национальной лаборатории Ок-Ридж Министерства энергетики США окончательно связали функцию специфического домена белков, важных в биологии растений и микробов, с триггером рака у людей — знание, которое ускользало от учёных десятилетиями.
Результаты команды, опубликованные в Nature Communications Biology, открывают новый путь для разработки селективных лекарственных терапий для борьбы с различными видами рака, такими как рак груди и желудка.
Учёные ORNL экспериментально доказали то, что сначала вывели с помощью вычислительных исследований: домен PAN (plasminogen-apple-nematode) связан с пролиферацией клеток, которая стимулирует рост опухолей у людей, и с сигнализацией защиты во время взаимодействий растений и микробов у биоэнергетических культур. Эта связь была впервые обнаружена при изучении геномов культур, таких как тополь и ива.
В новом исследовании команда ORNL определила четыре ключевые аминокислоты — остатки цистеина — в белке HGF, критически важные для функции домена PAN, и изучила их поведение в линиях человеческих раковых клеток. Они обнаружили, что мутация любой из этих аминокислот отключает сигнальный путь HGF–c-MET, который аномально активирован в раковых клетках, заставляя их быстро размножаться и распространяться.
Поскольку у остатков цистеина известно много функций, учёные также случайным образом протестировали другие цистеины по всему белку и обнаружили, что ни один из них не оказывал такого же влияния на отключение сигналинга HGF–c-MET. Мутация четырёх ключевых цистеинов не повлияла на общую структуру белка, а лишь ингибировала раковый сигнальный путь.
Нарушение нужного сигнала — одна из самых больших проблем в разработке новых методов лечения рака, отметил генетик ORNL Веллингтон Мучеро.
«Очень сложно создать молекулы, которые будут мешать работе всего белка. Знание конкретных аминокислот, на которые нужно нацелиться внутри этого белка, — большой прогресс. Не нужно искать по всему белку; достаточно сосредоточиться на этих четырёх конкретных остатках».
Идентификация этих ключевых остатков свидетельствует о прогностической силе, которую команда создала в ORNL, используя опыт лаборатории в биологии и биохимии растений, генетике и вычислительной биологии, а также её суперкомпьютерные ресурсы и инструмент редактирования генов CRISPR/Cas-9.
Это открытие может привести к методам лечения других заболеваний, включая нарушение пути заражения у комаров, чтобы снизить их способность переносить малярийного паразита, и борьбу с вирусом HLB, убивающим цитрусовые деревья во Флориде и Калифорнии, путём воздействия на насекомое-переносчика — азиатскую цитрусовую листоблошку.
В растениях учёные ORNL используют свои знания о домене PAN для повышения устойчивости к патогенам и вредителям у биомассовых культур, таких как тополь и ива, которые могут быть переработаны в устойчивое авиационное топливо. Они исследуют генетические процессы, которые способствуют полезным взаимодействиям между растениями и микробами для повышения выносливости этих культур.
Исследование демонстрирует тесное сходство в структуре ДНК растений, людей и других организмов, что делает растения важной платформой для открытий, сказал Мучеро. «Мы можем делать с растениями то, что нельзя делать с людьми или животными в процессе исследований».
«Я могу работать с одинаковой эффективностью в области рака растений и человека. Экспертиза одна и та же», — сказала Дебьяни Пал, постдокторант ORNL с опытом в биохимии и исследованиях рака человека. «Мы создали здесь, в ORNL, глобализированную экспериментальную платформу, которая показывает, что независимо от того, какую систему вы используете, растительную или животную, если ваша гипотеза верна, то наука воспроизводима во всех них, независимо от используемой клеточной линии».
«В основе всего лежат одни и те же биологические основы», — заключил Мучеро.