Выявлен вирусный фактор, ослабляющий иммунный ответ при COVID-19

Одной из отличительных черт COVID-19 по сравнению с SARS является слабая индукция ответа интерферона I типа (IFN) вирусом SARS-CoV-2. Нарушенные реакции IFN связаны с тяжестью заболевания, но молекулярные механизмы этого явления оставались неясными.

Исследовательская группа из Института медицинских наук Токийского университета обнаружила, что ген ORF3b, кодируемый SARS-CoV-2, является мощным антагонистом интерферона.

«Слабый ответ IFN у пациентов с COVID-19 может быть объяснен действием этого вирусного продукта, ORF3b», — заявил ведущий ученый Кей Сато. Результаты были опубликованы в Cell Reports 4 сентября 2020 года.

ORF3b как вирусный антагонист IFN

Сравнивая последовательности генов SARS-CoV-2 и SARS-CoV, группа обнаружила, что длина гена ORF3b у SARS-CoV-2 значительно короче, чем у SARS-CoV. Поскольку ORF3b SARS-CoV известен как вирусный антагонист продукции IFN, была выдвинута гипотеза, что разница в длине гена может влиять на анти-IFN активность и объяснять разницу в симптомах.

Неожиданно оказалось, что SARS-CoV-2 ORF3b является более мощным антагонистом IFN, чем ORF3b SARS-CoV. Филогенетический анализ и функциональные тесты показали, что родственные вирусы от летучих мышей и панголинов также кодируют более короткие продукты гена ORF3b с сильной анти-IFN активностью.

Характеристика естественного варианта ORF3b с усиленной активностью

Анализ примерно 17 000 последовательностей SARS-CoV-2 выявил естественный вариант, в котором рамка считывания ORF3b была восстановлена до большей длины. Этот вариант подавляет IFN еще эффективнее, чем ORF3b исходного штамма SARS-CoV-2.

В соответствии с ассоциацией подавления IFN с тяжестью заболевания, два пациента в Эквадоре, у которых обнаружили SARS-CoV-2 с удлиненным вариантом ORF3b, были в критическом состоянии: один лечился в отделении интенсивной терапии, другой умер от COVID-19.

Важно отметить, что нет прямых доказательств, указывающих на то, что эти вирусы более патогенны, чем референсный штамм. Тем не менее, вероятно, что естественные варианты длины ORF3b могут потенциально способствовать появлению более патогенных вариантов SARS-CoV-2.

«Насколько нам известно, это исследование является первым, раскрывающим роль кодируемого SARS-CoV-2 белка, который может быть связан с прогрессированием COVID-19», — сказал доцент Кей Сато. Важно продолжать мониторинг вирусных последовательностей на предмет появления новых вариантов ORF3b.