Ученые визуализировали структуру ключевого компонента репарации ДНК с почти атомарным разрешением
При делении клеток для восстановления тканей неизбежно возникают ошибки в ДНК. Если их не исправить, это может привести к гибели клетки.
При первых признаках повреждения ДНК белок ATR-киназа активирует встроенную систему репарации. Ученые получили изображение этого белка с беспрецедентным разрешением, чтобы понять его реакцию на повреждения. Результаты опубликованы в Science 1 декабря.
«ATR-белок — это апикальная киназа для борьбы с повреждениями ДНК и репликационным стрессом», — пояснил ведущий автор работы, профессор Ган Кай. Определение механизма его активации — как он реагирует на повреждение и активируется — давно является центральным вопросом.
Команда использовала электронную микроскопию для визуализации комплекса Mec1-Ddc2 с разрешением 3.9 Å (примерно в 8 раз больше атома гелия). Этот дрожжевой комплекс является аналогом человеческого белка ATR и его партнера ATRIP.
ATR-киназа — один из шести белков, отвечающих за здоровье клетки. При обнаружении проблемы, например повреждения ДНК, они запускают сигналы для её устранения.
«Криоэлектронная микроскопия Mec1-Ddc2 на современном оборудовании дала карту электронной плотности с почти атомарным разрешением», — отметил Кай. Улучшенная карта подтвердила и расширила предыдущие находки.
ATR давно рассматривается как потенциальная терапевтическая мишень. Высокое разрешение выявило регуляторные сайты ATR-киназы, которые готовы активироваться при малейшем повреждении ДНК. Выяснение этого механизма может помочь в разработке новых лекарств.
«Структура дрожжевого комплекса очень близка к человеческому аналогу», — подчеркнул Кай. Информация, полученная на дрожжевом Mec1-Ddc2, проливает свет на архитектуру и механизм работы человеческого комплекса ATR-ATRIP.
Сейчас команда визуализирует дрожжевой и человеческий комплексы на разных стадиях активации. Они планируют разработать более специфичные и эффективные ингибиторы ATR, чтобы исследовать возможность улучшения лечения рака.