Вычислительное моделирование предсказывает мутационные «горячие точки» в спайк-белке SARS-CoV-2
Новое исследование Центров геномики и системной биологии Нью-Йоркского университета и NYU Abu Dhabi использует вычислительное моделирование для оценки биологической значимости мутаций в спайк-белке коронавируса. Этот метод позволяет выявлять версии вируса, которые прочнее связываются с клетками или устойчивы к антителам, и может стать перспективным инструментом эпиднадзора.
Исследование, опубликованное в Journal of Molecular Biology, также предполагает, что эти мутации являются ключевой причиной быстрого распространения вируса в некоторых регионах мира.
Вызов для экспериментальных методов
Спайк-белок SARS-CoV-2 имеет около 5000 возможных вариантов. «Скрининг такого большого набора вариантов представляет огромную проблему для традиционных экспериментальных методов. Преимущество компьютерного моделирования в том, что сотню мутаций можно легко оценить за несколько дней», — пояснил ведущий автор исследования Хин Харк Ган.
Метод и фокус исследования
Учёные использовали вычислительный метод, моделирующий, как спайк-белок распознаёт рецептор ACE2 на поверхности клеток человека. Они сосредоточились на скрининге мутаций в месте контакта спайк-белка и рецептора ACE2, оценив 1003 комбинации мутаций, включая варианты из Бразилии, ЮАР, Великобритании и Индии.
Ключевые результаты
- «Горячие точки» связывания: Мутации, усиливающие связывание с ACE2, происходят в двух кластерах («горячих точках») на границе раздела. Эти области структурно гибки, что позволяет мутациям эффективно перепрограммировать конформацию спайк-белка для лучшего распознавания рецептора.
- Повышенное сродство: Анализ показал, что варианты спайк-белка S477N, N501Y, а также двойные мутанты S477N+E484K и E484K+N501Y (распространённые в Бразилии, ЮАР, США и Великобритании) связываются с ACE2 прочнее, чем исходный уханьский вирус.
- Ускользание от антител: Мутации E484K и E484Q не только предсказаны как усиливающие связывание, но и, как известно, обеспечивают устойчивость к антителам. Это заставило исследователей изучить и этот фактор передачи вируса.
- Особенность индийского варианта: Вариант, циркулирующий в Индии, имеет две мутации в критической области: L452R и E484Q. Моделирование не предсказывает для него более прочного связывания с ACE2, чем у уханьского варианта, вероятно, из-за противоположных эффектов отдельных мутаций (L452R связывается слабее, а E484Q — сильнее). Однако обе эти мутации являются сильными «ускользателями» от антител, что не наблюдается в других недавних вариантах.
Значение для общественного здравоохранения
«Поскольку всё больше сайтов-мишеней для антител становятся устойчивыми из-за вирусных мутаций, эффективность существующих антител и вакцин может снижаться. Этот сценарий — вероятная причина быстрого распространения варианта в Индии», — добавил Ган.
Исследование не только объясняет быстрое распространение коронавируса (как за счёт усиления связывания, так и за счёт уклонения от антител), но и указывает на перспективный прогностический инструмент.
«Наш метод вычислительного моделирования можно использовать как инструмент эпиднадзора в реальном времени для скрининга возникающих инфекционных вариантов COVID-19. Это позволяет более оперативно реагировать на вспышки и может помочь в разработке новых вакцин», — сказала старший автор исследования Кристин К. Гансалус.