Прогнозирование заразности вариантов SARS-CoV-2 с помощью биофизических принципов

Исследователи применили биофизические принципы для понимания эволюции вируса. Вместо чисто геномного надзора они разработали статистическую механическую модель, связывающую термодинамические свойства спайк-белка вируса с его способностью к распространению. Исследование опубликовано в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Биофизическая карта приспособленности вируса

Ключевую роль в процессе заражения SARS-CoV-2 играет рецептор-связывающий домен (RBD) спайк-белка. Он определяет, насколько хорошо вирус связывается с человеческим клеточным рецептором ACE2 и насколько эффективно избегает нейтрализации антителами.

Оказалось, что аффинности связывания — то, насколько прочно вирусный RBD связывается с ACE2 и нейтрализующими антителами, — являются мощными предикторами поведения варианта в популяции. Более сильное связывание с ACE2 может сделать вариант более заразным, а более слабое связывание с антителами позволяет ему ускользать от иммунной защиты.

Биофизическая модель интегрирует эти молекулярные измерения для создания ландшафта приспособленности — карты, предсказывающей, какие вирусные мутации будут благоприятствоваться эволюцией. Модель была валидирована данными реального секвенирования.

Прогнозирование приспособленности с помощью экспериментальных данных и машинного обучения

Чтобы сделать модель практичной, исследователи объединили экспериментальные данные по аффинности связывания с предсказаниями машинного обучения. Некоторые мутации RBD уже изучены в лаборатории, но многие — нет. Чтобы заполнить пробелы, они обучили трансформер оценивать константы диссоциации (K_D) для ненаблюдаемых мутаций.

Эти предсказанные значения затем были введены в биофизическую модель, что позволило прогнозировать приспособленность вариантов до их появления в больших количествах в популяции.

Почему некоторые мутации исчезают

Модель также помогает объяснить загадочные эволюционные развороты. Например, мутация Q493R изначально помогала вирусу ускользать от антител, но более поздние варианты, такие как BA.4 и BA.5, от неё отказались. Причина в том, что приспособленность — это компромисс: пока Q493R помогала иммунному ускользанию, она также ослабляла связывание с ACE2. По мере накопления других мутаций цена сохранения Q493R стала слишком высокой, и естественный отбор её отменил.

Это пример эпистаза — способа взаимодействия мутаций друг с другом. Вместо независимого действия мутации могут усиливать или отменять эффекты друг друга. Модель учитывает эти взаимодействия, что делает её более реалистичной, чем предыдущие подходы, предполагавшие, что все мутации действуют изолированно.

За пределами COVID-19: Универсальный подход к вирусной эволюции

Хотя модель была разработана для SARS-CoV-2, принципы, лежащие в её основе, применимы ко многим другим вирусам. Любой вирус, который полагается на связывание белков для заражения и иммунного ускользания, — например, грипп или ВИЧ, — можно анализировать с помощью аналогичных методов.

Связывая молекулярные свойства с реальной эпидемиологией, этот подход предлагает мощный инструмент для готовности к пандемии. Вместо того чтобы ждать распространения новых вариантов, можно заранее прогнозировать их приспособленность, направляя решения общественного здравоохранения, обновления вакцин и стратегии лечения. Таким образом, исследователи выходят за рамки метода проб и ошибок в надзоре к прогностической науке об эволюции пандемий.