Не такая уж и неактивная X-хромосома
Почти каждая клетка нашего тела содержит пары хромосом, идентичные во всех случаях, кроме одного: половых хромосом. У мужчин обычно одна X и одна Y хромосома, а у женщин — две X-хромосомы.
Экспрессия генов с половых хромосом влияет на половые различия в здоровье и болезнях. Например, женщины чаще страдают аутоиммунными заболеваниями, а мужчины — сердечно-сосудистыми.
Новое исследование Дэвида Пейджа и постдока Адрианны Сан Роман показывает, насколько различаются два типа X-хромосом у женщин. Работа, опубликованная в журнале Cell Genomics 8 февраля, демонстрирует, что неактивная X-хромосома может модулировать экспрессию генов на активной X-хромосоме. Это указывает на недооцененную роль неактивных X-хромосом в регуляции генов и, вероятно, в половых различиях.
Исторические корни различий
Разная активность двух X-хромосом у женщин связана с эволюционной историей половых хромосом. X и Y эволюционировали из пары идентичных неполовых хромосом. Со временем Y-хромосома уменьшилась и потеряла большинство генов.
Чтобы компенсировать потерю необходимых генов на Y, экспрессия соответствующих генов на X-хромосоме усилилась. Это создало проблему для женщин с двумя "сверхактивными" копиями X. В результате развился процесс инактивации X-хромосомы, при котором большинство генов на всех копиях X, кроме одной, "замолкают".
Таким образом, у каждого человека есть одна полностью активная X-хромосома. У мужчин она в паре с Y, а у женщин — с так называемой неактивной X-хромосомой, на которой большинство генов выключено.
Известно, что около четверти генов на неактивной X всё же экспрессируются. Однако её часто рассматривают как пассивную копию. Работа Сан Роман показывает, что экспрессия генов на неактивной X-хромосоме гораздо более значима и сложна.
Спектр половых хромосом
Чтобы понять вклад неактивной X-хромосомы, исследователи собрали образцы крови и кожи у людей с необычными комбинациями половых хромосом — от X0 (одна X) до XXXXY. У таких людей часто бывают проблемы со здоровьем (например, синдром Тёрнера у X0 или синдром Клайнфельтера у XXY).
В клетках людей с более чем одной X-хромосомой все X, кроме одной, являются неактивными. Учёные измерили изменение уровня экспрессии каждого гена при добавлении каждой новой неактивной X (от 0 до 3 копий), а также при разном числе Y-хромосом.
Оказалось, что экспрессия генов с дополнительных X-хромосом не подчиняется простой линейной логике:
- Наличие каждой дополнительной неактивной X по-разному меняло экспрессию: для одних генов — на 20%, для других — на 70%.
- Для некоторых генов добавление неактивной X снижало их экспрессию.
- Даже для генов, которые экспрессируются только на активной X и полностью "молчат" на неактивной, наличие дополнительных неактивных X меняло уровень их экспрессии.
Это привело к ключевому выводу: X-хромосомы функционируют не независимо друг от друга. Неактивная X-хромосома может модулировать экспрессию генов на активной X-хромосоме, "приглушая" или "усиливая" её.
В целом, исследователи обнаружили, что 38% генов X-хромосомы в двух изученных типах клеток подвержены влиянию наличия неактивных X-хромосом — либо потому, что они экспрессируются на самой неактивной X, либо потому, что неактивная X регулирует их экспрессию на активной X.
Переосмысление роли неактивной X в здоровье и болезнях
Эта работа показывает, что для понимания механизмов половых различий необходимо учитывать не только эффект наличия X versus Y хромосом, но и влияние присутствия (у женщин) или отсутствия (у мужчин) неактивной X-хромосомы.
"Если мы перейдём от утверждения, что женщины — это XX, а мужчины — XY, к утверждению, что женщины — это Xi [имеют неактивную X], а мужчины — Y, это действительно сфокусирует вопрос", — говорит Дэвид Пейдж.
Исследователи уже используют свои данные, чтобы выделить гены X-хромосомы, важные для половых различий. Из списка генов, чья экспрессия меняется в зависимости от наличия неактивной X, они составили "топ-10" генов, которые должны поддерживать строго определённый уровень экспрессии, иначе последуют серьёзные негативные последствия. Эти гены, вероятно, ответственны за проблемы со здоровьем, связанные с атипичным составом половых хромосом.
"Это новый способ думать о том, как экспрессируется X-хромосома и как это может влиять на нашу биологию. Этот топ-10 будет очень интересно изучать в будущем с точки зрения того, как уровень экспрессии этих генов фундаментально влияет на клетки и ткани", — говорит Адрианна Сан Роман.