Молекула Alda-1 восстанавливает работу мутантного фермента, открывая новый класс лекарств
Исследователи из Стэнфордского университета и Университета Индианы выяснили, как молекула Alda-1 "чинит" сломанный фермент альдегиддегидрогеназу 2 (ALDH2). Этот фермент отвечает за метаболизм токсичного ацетальдегида — побочного продукта переработки алкоголя.
Проблема: У ~40% людей азиатского происхождения (около 1 млрд человек) встречается мутация в гене ALDH2. Она делает фермент неактивным, что приводит к:
- Непереносимости алкоголя: покраснение, головная боль, тошнота после одной порции.
- Повышенному риску рака пищевода и печени у пьющих людей.
- Возможной предрасположенности к нейродегенеративным заболеваниям и болезням сердца.
Как работает Alda-1? В отличие от большинства лекарств, которые блокируют активный центр фермента, Alda-1 меняет форму сломанного белка, возвращая ему функцию. Это принципиально новый подход.
Исследование: Команда Томаса Хёрли с помощью рентгеновской кристаллографии получила 3D-изображение комплекса мутантного фермента с Alda-1.
- Нормальный ALDH2 имеет структуру, похожую на четырехлистный клевер.
- Мутантная версия — "рыхлая", её "лепестки" беспорядочно двигаются.
- Alda-1 связывается с четырьмя сайтами (по одному на "лепесток") в центре структуры, стабилизирует её и "подтягивает" распавшиеся части.
Значение открытия:
- Новый класс лекарств: Alda-1 представляет собой терапевтический агент, который не блокирует, а восстанавливает функцию белка.
- Перспективы для медицины: Помимо коррекции алкогольной непереносимости, активатор ALDH2 может снижать повреждения после сердечного приступа. Ранее Дарья Мохли-Розен показала, что увеличение активности фермента в 2 раза у крыс снижало повреждения миокарда на 60% (Science, 2008).
- "Святой Грааль" разработки лекарств: Восстановление работы ферментов долгое время считалось невозможным. Успех с Alda-1 и аналогичная работа японских ученых по лечению болезни Гоше (Perspectives in Medicinal Medicine, май) открывают путь к терапии многих заболеваний, связанных с поломкой ферментов.
Ученые планируют совместную работу по созданию на основе Alda-1 еще более эффективной молекулы для применения в медицине.