Учёные обнаружили сенсор незаменимой аминокислоты в ключевом пути регуляции роста

Учёные из Института Уайтхеда наконец ответили на давний вопрос о том, как путь регуляции роста, известный как мишень рапамицина млекопитающих комплекс 1 (mTORC1), обнаруживает присутствие аминокислоты лейцина — ключевого модулятора роста мышц, аппетита и секреции инсулина.

mTORC1 интерпретирует сигналы клеточной среды, включая доступность питательных веществ, и даёт организму команду реагировать соответствующим образом. Он стимулирует рост в периоды изобилия и замедляет метаболизм при ограничении пищи. В последние годы лаборатория Дэвида Сабатини идентифицировала многие ключевые компоненты этого пути, чья дисрегуляция связана с заболеваниями от диабета до рака и эпилепсии.

Ранее в этом году группа Сабатини идентифицировала трансмембранный белок SLC38A9 как предполагаемый сенсор аргинина, но сенсор для лейцина оставался неуловимым. Теперь же лаборатория обнаружила, что Сестрин2 — один из трёх белков семейства, ранее связанного с обнаружением аминокислот — является высокоспецифичным сенсором лейцина. Результаты опубликованы на этой неделе в журнале Science.

«Наконец-то у нас есть сенсор», — говорит Рэйчел Вольфсон, аспирант лаборатории Сабатини и соавтор статьи. «Мы всегда хотели его найти, потому что знали, что лейцин — одна из самых важных аминокислот для этого пути».

Вольфсон и соавтор Линн Чантранупонг обнаружили, что в отсутствие аминокислот Сестрин2 взаимодействует с белковым комплексом GATOR2, чтобы ингибировать путь mTORC1, тем самым снижая рост клеток. Затем они выяснили, что лейцин напрямую связывается с Сестрин2, нарушая это взаимодействие и активируя путь mTORC1.

«Для нас стало большим сюрпризом, что существует специфичное для лейцина взаимодействие аминокислоты с GATOR2», — говорит Чантранупонг. «Это первый пример сенсора для лейцина».

Это открытие предполагает, что можно разработать лекарства, имитирующие эффекты связывания лейцина, чтобы либо ингибировать активность mTORC1 (что может быть полезно при лечении болезней старения), либо повышать её (что потенциально может лечить атрофию мышц и болезненную потерю веса). Сабатини отмечает, что текущие препараты, подавляющие mTORC1 (например, рапамицин), действуют неизбирательно на весь путь mTOR, что влечёт нежелательные побочные эффекты.

«Возможно, лекарства можно разработать так, чтобы избежать опасности чрезмерного ингибирования пути», — говорит Сабатини.