Как организм чувствует незаменимую аминокислоту лейцин

Новое исследование учёных из Института Уайтхеда раскрывает, как мыши чувствуют незаменимую аминокислоту лейцин. В перспективе эта работа может помочь в разработке лекарств, нацеленных на определённые части ключевого метаболического и регулирующего рост пути — mTOR-пути — для лечения некоторых видов рака или других метаболических заболеваний.

• Лейцин необходим для построения и восстановления мышц. Если организм не может получить эту аминокислоту из пищи, его лучшая стратегия — отключить метаболизм в определённых тканях до восстановления ресурса. Без этого чувства лейцина животное начинает, по сути, "поедать само себя", истощая запасы жира и мышц.

Роль Sestrins в передаче сигнала о лейцине

• Ранее, в 2014 году, исследователи обнаружили, что семейство белков Sestrins отвечает за передачу сигнала о наличии лейцина в mTOR-путь, в частности в комплекс mTORC1 (чувствительный к питательным веществам и контролирующий синтез белка и рост клеток).
• В культуре клеток Sestrin1 и Sestrin2 подавляют сигнализацию mTORC1, взаимодействуя и ингибируя белковый комплекс GATOR2. Когда GATOR2 подавлен, mTOR-путь не может оставаться активным.

Подтверждение в живом организме

• Чтобы проверить, работает ли этот механизм у живых мышей, были созданы модели мышей без Sestrins.
• При кормлении безлейциновой диетой:
  • Нормальные мыши компенсировали нехватку, отключая mTOR-путь и замедляя/останавливая метаболизм.
  • Мыши без Sestrins (и, следовательно, без способности чувствовать лейцин) сильно теряли массу жира и мышц.
• Как и в культуре клеток, путь чувствительности к лейцину зависел от комплекса GATOR2 и был специфичен для mTORC1 (но не для mTORC2).

Новое понимание: роль печени и локальная регуляция

• Ключевое новое открытие на животных моделях: чувствительность к лейцину была сосредоточена в определённых областях печени — в печёночных дольках. Эти зоны фильтруют богатую питательными веществами кровь из кишечника.
• "Печень по сути видит всё, что вы едите, раньше остального тела. Кажется, организм использует Sestrins, чтобы делать mTOR-путь чувствительным или нечувствительным к лейцину в зависимости от того, где это необходимо", — пояснил ведущий автор исследования Эндрю Канджелози.
• Это указывает на более сложную картину: путь работает по-разному в разных контекстах и условиях, позволяя клеточной метаболической функции определяться конкретной средой клетки или ткани.

Перспективы для терапии и предостережения

• Потеря жира у мышей без чувствительности к лейцину не является здоровой и сопровождается значительной потерей мышечной массы.
• Однако понимание того, как процессы, связанные с mTOR, по-разному протекают в различных типах клеток, может в будущем привести к терапии некоторых видов рака и других заболеваний, влияющих на клеточный метаболизм.
• Существующие препараты, нацеленные на mTOR (например, на основе рапамика), часто имеют проблему неспецифичности, широко отключая все функции mTOR.
• "Если мы лучше поймём, как можно специфично нацеливаться на отдельные mTOR-комплексы или даже на определённые области или клетки тела, важные для лечения конкретной болезни, это будет критически важно для устранения негативных побочных эффектов", — отметил Канджелози.

Исследование опубликовано в журнале Science.