Нацеливание на защитные механизмы бактерий для эффективной антибиотикотерапии
Помимо острой необходимости в новых антибиотиках, требуются альтернативные стратегии для решения проблемы устойчивости к ним. Михаэла Венцель, доцент Технологического университета Чалмерса, исследует защитные механизмы бактерий от внешнего стресса, чтобы сделать их мишенью для эффективного лечения.
Глобально многие жизни можно было бы спасти с помощью мер, уже практикуемых в Швеции: доступ к чистой воде, улучшенная гигиена и ограничение использования антибиотиков в сельском хозяйстве. Но этого недостаточно.
«Мы не можем остановить развитие у бактерий устойчивости к антибиотикам. Это эволюция, и нам придется с этим жить. Конечно, нам нужно находить новые вещества, способные действовать как антибиотики, но это требует времени и средств. Поэтому нам также нужны альтернативные стратегии», — говорит Венцель.
Клеточная оболочка — идеальная мишень для терапии
Первичная защита бактерий от окружающей среды — целостная клеточная оболочка. Её изменения могут быть критичны для выживания клетки, что делает её идеальной мишенью для будущих методов лечения инфекций.
«Различные типы β-лактамных антибиотиков, таких как пенициллин, которые убивают бактерии, воздействуя на синтез клеточной стенки, сегодня относятся к наиболее распространенным методам лечения. Однако, поскольку устойчивость растет, нам нужны новые способы воздействия на жизненно важную клеточную оболочку», — объясняет Венцель.
Её группа использует и разрабатывает передовые методы микроскопии в сочетании со спектроскопией и различными омиксными технологиями (крупномасштабный анализ генов, белков или других молекул в клетках), чтобы понять, как антибиотики влияют на компоненты оболочки и как бактерии реагируют на них.
Поиск молекул, изменяющих мембранные каналы
Одно из направлений — исследование мембранных каналов в клеточной оболочке, которые выводят молекулы из клетки. Их естественная функция — высвобождение молекул при гипоосмотическом стрессе (адаптация к среде с низким содержанием соли). Антибиотики, нацеленные на оболочку, запускают тот же ответ.
Блокировка канала делает бактерии более чувствительными к антибиотикам. В то же время, некоторые классы антибиотиков могут использовать открытые каналы для проникновения в клетки. Поэтому вещества, действующие как ингибиторы или активаторы этих каналов, могут быть полезны в зависимости от применяемого антибиотика.
«Наша стратегия — использовать такие молекулы вместе с разными группами существующих антибиотиков для максимизации их эффекта. Это будет комбинированная терапия, где выбор антибиотика определяет, активируем мы канал или блокируем», — говорит Венцель.
Совместный проект о «спящих» бактериях
Команда также участвует в проекте, посвященном так называемым непролиферирующим клеткам. Некоторые бактерии могут входить в состояние покоя при неблагоприятных условиях, отключая метаболизм. В этом состоянии клетки устойчивы к антибиотикам, что часто вызывает латентные и рецидивирующие инфекции, такие как туберкулез.
Чтобы убить такие клетки, антибиотики должны нацеливаться на структуры, необходимые для выживания, а не на метаболические процессы. Исследование, опубликованное в Nature Communications, показало новый механизм: нарушение бактериального дыхания приводит к увеличению производства активной формы кислорода — супероксида, что, в свою очередь, вызывает гибель клетки.
Новые подходы для борьбы с грибковыми инфекциями
В ноябре 2024 года консорциум, включающий группу Венцель, получил грант на борьбу с растущей устойчивостью к противогрибковым препаратам.
«Грант поддерживает междисциплинарный международный консорциум, целью которого является разработка металлосодержащих соединений для борьбы с различными грибковыми инфекциями. Это первый раз, когда моя исследовательская группа специально сосредотачивается на грибах, так что нас ждет очень интересное время».