Разгадка функции белков LanCL

Исследователи из Института геномной биологии Карла Р. Воза в сотрудничестве с учёными Оксфордского университета опубликовали в журнале Cell статью, раскрывающую функцию белков LanCL. Эти белки присутствуют в эукариотических клетках, но их роль была неизвестна. Исследование — первый шаг к пониманию важности этих повсеместно распространённых белков.

Бактерии содержат ферменты LanC, способные производить небольшие белки — лантипептиды, характеризующиеся добавлением тиольной группы к модифицированной аминокислоте серину или треонину. Схожие белки — LanC-подобные или LanCL — находили в различных эукариотических клетках на протяжении десятилетий, но их функция оставалась загадкой.

«Белки LanCL есть почти у всех высших организмов, включая человека. Хотя учёные работали над этими белками более 20 лет, мы не знали их функции. У нас было несколько гипотез, которые мы последовательно отвергали по результатам экспериментов», — сказал Уилфред ван дер Донк, профессор химии и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.

Первый прорыв произошёл в 2015 году, когда лаборатория Наира на кафедре биохимии определила кристаллическую структуру бактериального белка, содержащего LanC. Белок был связан с другим ферментом — киназой, которая модифицирует белки, добавляя фосфатную группу. Вдохновлённые этим открытием, исследователи проверили, связываются ли белки LanCL с киназами в эукариотических клетках. «Мы увидели, что они способны связываться со многими киназами, включая AKT и mTOR, и внезапно кусочки пазла начали складываться в картину», — сказал ван дер Донк.

Следующий элемент головоломки нашёлся в сотрудничестве с Бенджамином Дэвисом, профессором химии Оксфордского университета. Группа Дэвиса показала, что удаление определённой фосфатной группы в киназах приводит к их активации. Учёные ранее полагали, что такие обработанные белки неактивны. Совместно группы из Иллинойса и Оксфорда смогли показать, что LanCL добавляет глутатион к киназам с удалёнными фосфатными группами, после чего киназы деактивируются. «Мы поняли, что когда белки LanCL отсутствуют, в клетке возникает серьёзная проблема, потому что в ней остаются активные белки, которые нужно отключить», — пояснил ван дер Донк.

Важность этих белков стала очевидна на примере мышей, у которых они отсутствовали. «Треть мышей, лишённых этих ферментов, умирает в возрасте от четырёх до шести месяцев. Они умирают внезапно, без предшествующей болезни, и мы до сих пор не понимаем почему», — сказала Цзе Чен, профессор клеточной биологии и биологии развития.

Исследователи заинтересованы в понимании роли этих белков и составлении полного списка всех возможных мишеней для LanCL. «Аномальные киназы могут вызывать множество проблем, включая рак. Белки LanCL устраняют эти повреждённые киназы, и возможно, они также влияют на другие белки, о которых мы не знаем. Нам нужно связать их клеточные функции с результатами, которые мы увидели у мышей», — отметила Чен.

«Это исследование — лишь верхушка айсберга. Поскольку эти белки встречаются повсеместно, можно представить их влияние на кормовые культуры и будущее сельского хозяйства», — сказал Сатиш Наир, заведующий кафедрой биохимии.

«Это исследование стало возможным благодаря настойчивости наших аспирантов. Большинство из нас давно бы сдались, потому что изначально исследования ни к чему не приводили», — сказал Наир. «Это также показывает важность поисковых исследований, когда вы, по сути, просто смотрите по сторонам. Хотя это рискованно, здорово видеть, что студенты, которые проявляют упорство, получают награду», — добавил ван дер Донк.

Статья «LanCLs add glutathione to dehydroamino acids generated at phosphorylated sites in the proteome» была опубликована в журнале Cell.