Исследователи определили ключевые белки, помогающие установить функцию клетки

Ученые из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего разработали новый способ анализа того, как специальные белки-"мастер-регуляторы" считывают геном и, как следствие, включают и выключают гены.

По мнению авторов, опубликовавших статью в Advance Online Publication журнала Nature от 13 октября 2013 года, их подход может ускорить и упростить идентификацию конкретных мутаций генов, связанных с повышенным риском заболеваний. Это важный шаг на пути к разработке целевых методов лечения, профилактики и лекарств от состояний, от диабета до нейродегенеративных заболеваний.

Главный исследователь Кристофер Гласс, профессор отделений медицины и клеточной и молекулярной медицины, пояснил, что центральной проблемой была разработка стратегии оценки потенциального функционального воздействия некодирующих мутаций, которые составляют большинство мутаций, связанных с риском заболеваний. Данная работа закладывает основу для этого, исследуя, как естественные генетические вариации изменяют функцию контролирующих экспрессию генов областей генома.

Клетки используют сотни различных белков, называемых факторами транскрипции, для "чтения" генома. Эти факторы, как правило, связываются близко друг к другу, образуя функциональные единицы — "энхансеры". Ученые выдвинули гипотезу, что хотя в каждой клетке есть десятки тысяч энхансеров, большинство из них формируется всего несколькими особыми факторами транскрипции — "мастер-регуляторами". Эти белки играют решающую, даже непропорциональную роль в определении идентичности и функции клетки.

Основная идея заключалась в том, что связывание этих мастер-регуляторов необходимо для совместного связывания других факторов транскрипции, которые вместе позволяют энхансерам регулировать экспрессию близлежащих генов.

Гипотезу проверили и подтвердили, изучив влияние примерно 4 миллионов различий в последовательности ДНК, затрагивающих мастер-регуляторы в макрофагах двух штаммов мышей. Оказалось, что мутации в последовательности ДНК, распознаваемые мастер-регуляторами, влияли не только на их связывание с геномом, но и на соседние факторы транскрипции, необходимые для создания функциональных энхансеров.

Эта работа имеет практическое значение для исследования генетических основ болезней. Без знания о том, где именно связывается мастер-регулятор, предсказательная ценность последовательности ДНК для некодирующих вариантов относительно мала. Новый подход позволяет значительно сузить область поиска в геноме для конкретного типа клеток, где мутации будут иметь эффект, и расставить приоритеты для их последующего анализа.