Исследование раскрывает «грамматику» регуляции генов человека
Исследовательская группа из Университета Хельсинки обнаружила логику, контролирующую регуляцию генов в человеческих клетках. В будущем эти знания могут быть использованы для изучения рака и других генетических заболеваний.
Неправильная регуляция генов может способствовать развитию многих заболеваний, включая рак. ДНК содержит как гены, кодирующие белки, так и регуляторные элементы, определяющие, когда и где гены экспрессируются. Однако «регуляторный код», управляющий активностью генов, оставался плохо изученным.
Группа профессора Юсси Тайпале из Центра передового опыта Академии Финляндии по исследованию генетики опухолей нашла способ обойти эту проблему. Исследование было опубликовано в журнале Nature Genetics.
Инновационный подход: случайные синтетические последовательности
«Мы измерили регуляторную активность генов на коллекции последовательностей ДНК, которая в 100 раз больше всего человеческого генома», — говорит первый автор исследования, научный сотрудник Академии Финляндии Бисваджьоти Саху.
Вместо использования природной геномной последовательности ученые вводили в человеческие клетки случайные синтетические последовательности ДНК. Затем клетки сами «читали» новую ДНК и выявляли последовательности, функционирующие как активные регуляторные элементы.
Ключевая атомарная единица экспрессии генов
Для создания обширного набора данных использовалась техника массового параллельного репортерного анализа (massively parallel reporter assay), позволяющая одновременно изучать регуляторную активность миллионов последовательностей ДНК. Данные анализировались с помощью инструментов искусственного интеллекта.
Исследователи обнаружили, что ключевой атомарной единицей экспрессии генов являются очень короткие последовательности ДНК, с которыми связываются белки-факторы транскрипции. Отдельные факторы транскрипции вносят вклад в регуляцию генов аддитивным образом, то есть каждый фактор независимо увеличивает регуляторную активность.
«Мотивы связывания факторов транскрипции можно считать словами, которые вместе определяют клеточный регуляторный код генов», — объясняет профессор Юсси Тайпале.
«Грамматика» регуляторного кода
Ученые выяснили, что «грамматика» этого кода относительно слабая: большинство «слов» можно расположить почти в любом порядке, не меняя их значения.
«Однако в некоторых случаях, аналогичных сложным словам, грамматика сильна, и определенные комбинации факторов должны связываться в определенном порядке, чтобы активировать экспрессию гена», — отмечает Тайпале.
Результаты сравнения разных типов клеток
Исследователи сравнили три типа человеческих клеток: клетки рака толстой кишки, клетки рака печени и нормальные клетки сетчатки. Оказалось, что лишь небольшое количество факторов транскрипции высокоактивны в клетках. При этом активность большинства факторов транскрипции схожа независимо от типа клетки.
Новый взгляд на хроматин
Результаты показали, что регуляторные элементы в человеческих клетках можно классифицировать по хроматиновому контексту: они находятся либо в закрытых областях хроматина с плотно упакованной ДНК, либо в более открытой среде, где ДНК не так плотно упакована вокруг гистоновых белков.
Традиционно считалось, что активные регуляторные элементы расположены в открытых областях хроматина. Поэтому одним из центральных новых наблюдений исследования стало обнаружение активных регуляторных элементов, функционирующих внутри закрытых областей хроматина.
Кроме того, были идентифицированы регуляторные элементы, зависимые от хроматина. Они активны на своих нормальных участках в геноме, но их активность значительно падает, если их удалить из исходного местоположения и перенести ближе к другому гену.