Новое открытие показывает, как два белка совместно обнаруживают повреждения ДНК, вызванные УФ-излучением

Ультрафиолетовые (УФ) лучи солнечного света могут вызывать повреждения ДНК, ведущие к старению кожи и раку. К счастью, в нашем организме существует высокоэффективная система репарации, способная быстро находить и восстанавливать повреждённые участки среди примерно 3 миллиардов пар оснований. Недавнее исследование команды из UNIST пролило новый свет на молекулярные механизмы этого процесса.

Исследовательская группа под руководством профессора Джа Йил Ли (Ja Yil Lee) с кафедры биологических наук UNIST показала, что два ключевых белка, участвующих в эксцизионной репарации нуклеотидов (NER), работают не по ранее предполагаемой модели последовательной передачи, а совместно как комплекс для поиска повреждений ДНК, вызванных УФ-излучением. Результаты опубликованы в журнале Nucleic Acids Research.

NER — это критически важный путь, удаляющий циклобутановые пиримидиновые димеры (CPDs), распространённую форму УФ-повреждений. Учитывая огромное количество пар оснований в ДНК, скорость и эффективность обнаружения повреждений жизненно важны. Процесс включает белок XPC, который обнаруживает структурные искажения в ДНК. Однако, поскольку CPDs вызывают минимальные искажения, XPC в одиночку плохо распознаёт эти повреждения. Известно, что белок UV-DDB облегчает распознавание.

Ранее считалось, что UV-DDB сначала связывается с повреждённым участком, а затем передаёт его XPC. Однако новое исследование демонстрирует, что UV-DDB и XPC формируют стабильный комплекс (названный UX-комплексом), который совместно ищет повреждения вдоль ДНК. Примечательно, что XPC усиливает сродство UV-DDB к повреждённой ДНК и эффективность его поиска.

Эти выводы были подтверждены экспериментами с использованием визуализации «ДНК-занавесом» на уровне одной молекулы — техники, позволяющей наблюдать индивидуальные взаимодействия белок-ДНК. Исследователи увидели, что когда UV-DDB и XPC образуют комплекс, UV-DDB связывается с ДНК более эффективно и движется вдоль цепи скользящим образом, быстро находя участки повреждений.

Сойонг Ан (Soyeong An), первый автор исследования, заявляет: «Это первое прямое наблюдение молекулярной динамики, при которой повреждённые участки точно обнаруживаются этими совместно работающими белками».

Профессор Ли поясняет: «Мы выяснили, что UV-DDB и XPC сотрудничают теснее, чем считалось ранее, ускоряя процесс репарации ДНК. Это открытие бросает вызов традиционному, устоявшемуся в учебниках пониманию механизмов NER и может иметь важные последствия для профилактики и лечения повреждений кожи, вызванных УФ-излучением, старения, пигментной ксеродермы и рака кожи».

Пигментная ксеродерма (XP) — редкое генетическое заболевание, вызванное мутациями в гене XPC, которое приводит к резко повышенному риску рака кожи — иногда в сотни и тысячи раз выше, чем в общей популяции.