Как происходит агрегация белков в клетках

Исследование из лаборатории Хаттерса, опубликованное 19 июля в журнале Molecular Cell, показало, что неконтролируемая агрегация белков связана с ухудшением состояния и выживаемости клеток — особенно нейронов при нейродегенеративных заболеваниях.

В работе изучались молекулярные движущие силы, заставляющие неправильно свернутые белки аномально слипаться, а также влияние "липких" белков на окружающие белки в клетке. Особое внимание уделялось тому, как системы протеостаза обнаруживают эти липкие белки, чтобы предотвратить их агрегацию.

Исследование — результат сотрудничества профессора Рохита Паппу из Университета Вашингтона, исследователей из Мельбурнского университета (включая аспирантку и соавтора Йун Хи Чой, профессора Дэвида Ашера, доктора Дезере Кокс и Анжелик Хейнс) и ученых из Университета Лидса.

Ключевые выводы:

• Были обнаружены специфические белки, которые в норме регулируют сворачивание белков — молекулярные шапероны — и которые способны детектировать особые паттерны "стикеров" (липких участков). Это важно для понимания того, как клетки обнаруживают аномальную агрегацию.
• Белки, менее стабильные в своей структуре, с большей вероятностью агрегируют и ассоциированы с заболеваниями. Это происходит из-за неконтролируемой агрегации неправильно свернутых форм, где разные субъединицы чувствуют различные "стикерные" коды, направляющие агрегацию.
• Такие белки вовлечены в широкий спектр заболеваний: рак, врожденные нарушения, болезни нервной системы, метаболические расстройства и кожные болезни.
• Были выявлены специфические паттерны стикеров, важные для направления агрегации и вызывающие со-агрегацию окружающих белков-"наблюдателей" в клетке.
• Лучшими "стикерами" оказались определенные классы аминокислот — тирозин и фенилаланин. Паттерн расположения этих аминокислот важен как для неконтролируемой со-агрегации белков-наблюдателей, так и для распознавания сформировавшихся агрегатов молекулярными шаперонами.

Контекст и перспективы:

• Белки фундаментальны для функционирования клеток. Их правильное сворачивание и связывание необходимо для выживания и пролиферации клеток.
• При неправильном сворачивании промежуточные "неправильно свернутые" формы — депозиты развернутых белков (UPODs) — могут слипаться в агрегаты. Такие агрегаты возникают при многих заболеваниях, когда системы протеостаза (управления сворачиванием и клиренсом белков) дают сбой.
• Следующий шаг — лучше понять механизмы этого процесса. Это может быть полезно в будущих попытках перепрограммировать клетки для более эффективного удаления белковых агрегатов, например, при болезнях, где они накапливаются в больших количествах.