Карта ингибиторов белков поможет создать индивидуальные противораковые препараты
Исследователи из Каролинского института (Швеция) создали карту воздействия малых лекарственно-подобных молекул на белок PARP1 и другие схожие белки в организме. Эта карта может объяснить механизм предполагаемых побочных эффектов так называемых ингибиторов PARP и сыграть важную роль в разработке новых индивидуальных противораковых препаратов. Исследование опубликовано в журнале Nature Biotechnology.
PARP1 — это белок с ферментативной активностью, который управляет репарацией повреждений ДНК в клетках. За последнее десятилетие PARP1 стал мишенью для множества фармацевтических проектов, в основном направленных на лечение рака молочной железы и яичников. Во всем мире было начато более 50 клинических исследований.
В текущей работе ученые протестировали влияние малых лекарственно-подобных молекул — ингибиторов — на PARP1 и другие ферменты того же класса. Было изучено воздействие 180 веществ на 13 различных человеческих ферментов PARP. В исследование вошли многие препараты, которые в настоящее время проходят клинические испытания.
Результаты и их значение
«Наши результаты дают нам карту воздействия ряда известных, а также менее изученных лекарственно-подобных соединений на разные ферменты PARP», — говорит руководитель исследования Хервиг Шюлер. «Изучение перекрестной реактивности малоизученных соединений на разные ферменты PARP особенно интересно, поскольку может дать ключи к интерпретации клинических побочных эффектов».
Химическая карта взаимодействий была дополнена структурной информацией высокого разрешения, показывающей на атомном уровне, как ингибиторы связываются с этими ферментами PARP. Вместе результаты дают уникальное представление о специфичности и перекрестной реактивности ингибиторов PARP. Это, в свою очередь, станет важной вехой на пути к разработке селективных ингибиторов PARP — индивидуальных веществ, способных ингибировать один фермент PARP, не затрагивая другие.
Коллаборация
Проект основан на долгосрочном промышленном сотрудничестве в рамках Консорциума структурной геномики (Structural Genomics Consortium) в 2005–2010 годах, в котором участвовал Каролинский институт. Исследование является результатом сотрудничества между научной группой из Каролинского института, Университета Перуджи (Италия), компаний Actar AB и GE Healthcare.