Учёные обнаружили белок, "выключающий" биологические часы
Новое исследование под руководством учёных из UC Santa Cruz показало, что белок, ассоциированный с раковыми клетками, является мощным супрессором биологических часов, которые управляют суточными (циркадными) ритмами клеток по всему телу. Открытие, опубликованное в выпуске журнала Molecular Cell от 4 июня, дополняет растущее количество данных, указывающих на связь между раком и нарушением циркадных ритмов, и предлагает новые данные о молекулярных механизмах биологических часов.
Ход биологических часов вызывает колебания активности генов и уровня белков, которые порождают суточные циклы практически во всех аспектах физиологии человека и других животных. Главные часы в мозге, настроенные на суточный цикл света и темноты, посылают сигналы, синхронизирующие молекулярные часы, работающие почти в каждой клетке и ткани тела. Нарушение работы часов связывают с различными проблемами со здоровьем, включая диабет, болезни сердца и рак.
По словам Кэрри Парч, профессора химии и биохимии в UC Santa Cruz и автора-корреспондента статьи, связь между нарушением часов и раком всё ещё неясна. "Часы не всегда нарушены в раковых клетках, но исследования показали, что нарушение циркадных ритмов у мышей заставляет опухоли расти быстрее, и одна из функций часов — устанавливать ограничения на то, когда клетки могут делиться", — сказала она.
Новое исследование сосредоточилось на белке под названием PASD1, который, как обнаружили коллеги Парч из Оксфордского университета, экспрессируется в широком спектре раковых клеток, включая меланому, рак лёгких и рак молочной железы. Он принадлежит к группе белков, известных как "раково-тестикулярные антигены", которые в норме экспрессируются в клетках зародышевой линии, дающих начало сперматозоидам и яйцеклеткам, но также обнаруживаются в некоторых раковых клетках. Исследователи рака интересуются этими белками как маркерами рака и потенциальными мишенями для терапевтических противораковых вакцин.
"Для очень немногих из них мы понимаем, какую роль они могут играть в развитии рака, — сказала Парч. — Понимание того, как PASD1 регулирует циркадные часы, может открыть путь к разработке новых методов терапии. Мы потенциально можем найти способы нарушить его работу в тех видах рака, где он экспрессируется".
Помимо его роли в раке, Парч также интересуется пониманием нормальной функции PASD1 и причин, по которым он "выключает" часы в человеческой зародышевой линии. Зародышевая линия — единственная ткань в организме, в которой, как обнаружили исследователи, отсутствуют циркадные циклы.
Серия экспериментов в лаборатории Парч показала, как белок взаимодействует с молекулярным механизмом биологических часов. Существует четыре основных часовых гена, и взаимодействия этих генов и кодируемых ими белков создают петлю обратной связи, которая управляет молекулярными колебаниями с 24-часовым циклом. Два белка, CLOCK и BMAL1, образуют комплекс, который включает гены Period и Cryptochrome. Затем белки Period и Cryptochrome объединяются, чтобы выключить гены для CLOCK и BMAL1. Парч и её коллеги обнаружили, что PASD1 структурно родственен CLOCK и мешает функционированию комплекса CLOCK-BMAL1.
"Он очень эффективно выключает часы", — сказала Парч.
Исследователи также изучили линии раковых клеток, экспрессирующих PASD1, и показали, что блокирование этого белка (с помощью методов РНК-интерференции) снова включало часовой цикл в этих клетках. Лаборатория Парч продолжает исследовать биохимические механизмы, вовлечённые во взаимодействие белка с молекулярными часами.
"Понимая, что заставляет часы тикать и как они регулируются, мы можем определить точки, где можно вмешаться фармакологически для лечения расстройств, связанных с нарушением работы часов", — сказала она.
В другой недавней статье из лаборатории Парч, опубликованной 11 мая в Nature Structural & Molecular Biology, исследователи из UC Santa Cruz и Университета Мемфиса выяснили важные детали взаимодействий между двумя основными часовыми белками. Они обнаружили, что Cryptochrome взаимодействует с определённым участком BMAL1, и что мутации, вызывающие структурные изменения в этом участке, могут изменять время работы часов, приводя к циклам длительностью от 19 до 26 часов.
"Это исследование отвечает на давний вопрос о том, как работает Cryptochrome, и это то, что, как мы думаем, можно нацелить лекарствами. Если мы сможем управлять этим процессом с помощью малых молекул, мы сможем влиять на время работы часов", — сказала Парч.
Несколько мутаций часовых генов были идентифицированы у людей с расстройствами, затрагивающими время биологических часов, вызывая либо синдром опережающей фазы сна, либо синдром отсроченной фазы сна. Также растёт количество данных, показывающих, что изменения окружающей среды, влияющие на циркадные ритмы, включая сменную работу и джетлаг, могут оказывать глубокое влияние на физиологию и здоровье человека.
"Существуют огромные последствия попыток жить вне естественного суточного цикла, — сказала Парч. — Мы знаем, что нарушение часов в целом — это плохо, и у нас есть текущие исследования, чтобы изучить его роль в раке и других проблемах со здоровьем человека".