BET-белки в борьбе с COVID-19: от защиты до помощи вирусу
Исследователи из Институтов Гладстоуна и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) обнаружили, что белки семейства BET (бромодомен и экстратерминальный домен) играют двойную роль при заражении SARS-CoV-2: они помогают вирусу проникнуть в клетку, но также активируют защитные гены организма. Работа опубликована в журнале Cell Reports.
Противоречивые результаты и новая карта взаимодействий
Ранее считалось, что блокировка BET-белков может быть способом борьбы с COVID-19. Однако новое исследование показывает, что эти белки критически важны для защиты организма. SARS-CoV-2, в свою очередь, пытается заблокировать их, чтобы получить преимущество.
Исходной точкой стала карта взаимодействий белков SARS-CoV-2 и человеческих клеток, созданная в 2020 году. Учёные Мелани Отт и Даница Галонич Фудзимори обнаружили на ней неожиданную связь: белок оболочки вируса связывается с BRD2 и BRD4 — двумя представителями семейства BET.
Двойственная роль BET-белков
Исследование выявило два противоположных эффекта:
- BET-белки включают ген ACE2 — основной "вход" для SARS-CoV-2 в клетки.
- Одновременно они активируют гены противовирусной защиты.
Эксперименты на мышах показали: если блокировать белок BRD4 до заражения, это защищает от инфекции. Но если заблокировать его после заражения, симптомы COVID-19 усугубляются, и болезнь протекает тяжелее.
Стратегия вируса: мимикрия под гистоны
Ключевое открытие — механизм, с помощью которого вирус нейтрализует защитную функцию BET-белков. У белка оболочки SARS-CoV-2 есть участок, структурно похожий на человеческие гистоны (белковые комплексы, связанные с ДНК).
Вирус использует эту мимикрию, чтобы "обмануть" белок BRD4 на периферии клеточного ядра. Связываясь с BRD4, вирусный белок мешает ему активировать противовирусные гены.
"Это пример вирусного белка, который может имитировать наши собственные белки, чтобы обмануть клетки и предотвратить активацию иммунной защиты", — говорит аспирант Ирен Чен, соавтор работы.
Выводы для терапии
Исследование указывает, что существующие препараты, блокирующие все BET-белки, вряд ли будут эффективны для лечения уже развившегося COVID-19.
Однако открытие разных ролей отдельных BET-белков (BRD2, BRD4) открывает путь для будущей разработки более точных терапевтических средств, нацеленных на конкретные белки или их части.
"Из наших результатов ясно, что доступные сейчас BET-препараты не подходят для COVID-19. Но определённые элементы этих препаратов можно адаптировать для будущей разработки лекарств", — заключает Мелани Отт.