Круглые черви проливают свет на синдром Барде-Бидля
Учёные обнаружили новую роль белкового комплекса, связанного с генетическим расстройством человека — синдромом Барде-Бидля (BBS), для которого в настоящее время нет лечения.
Синдром возникает при нарушении работы белкового комплекса BBSome. Поскольку BBSome регулирует форму и функцию ресничек (волосовидных структур на поверхности клеток), BBS классифицировали как заболевание ресничек.
Однако широкий спектр симптомов BBS — наиболее распространённой из которых является потеря зрения, а также ожирение, лишние пальцы и дисфункция почек — привёл к гипотезам, что причина синдрома может заключаться не только в ресничках.
В новом исследовании, опубликованном в Developmental Cell, команда из Института наук о жизни Мичиганского университета представила первые известные прямые доказательства этих гипотез. Их результаты показывают, что BBSome функционирует вне ресничек, чтобы поддерживать зрение, по крайней мере, у одного модельного вида.
Открытие началось, когда учёные из лаборатории Шона Сю исследовали, как крошечные круглые черви Caenorhabditis elegans могут чувствовать свет, не имея глазоподобных органов. Благодаря простой и хорошо изученной нервной системе C. elegans, лаборатория Сю использует их как модель для понимания фундаментальной биологии различных форм ощущений.
Команда провела генетический скрининг (процесс внесения случайных мутаций для выявления генов, необходимых для данного биологического процесса), чтобы найти гены, участвующие в способности червей реагировать на свет. Большинство мутаций, из-за которых черви переставали чувствовать свет, оказались в генах BBSome. И, подобно прогрессирующей потере зрения у пациентов с BBS, черви с мутациями BBSome с возрастом постепенно теряли способность чувствовать свет.
В ходе серии экспериментов команда обнаружила, что BBSome играет роль в светоощущении независимо от своей функции в ресничках. В одном случае они мутировали C. elegans, удалив все реснички; во втором эксперименте они оставили реснички, но предотвратили попадание BBSome в них. В обоих случаях черви всё ещё могли чувствовать свет, пока BBSome функционировал в остальной части клетки.
«Это отличная демонстрация силы модельных организмов, — сказал Синьсин Чжан, постдок в лаборатории Сю и ведущий автор исследования. — Реснички необходимы большинству организмов. Но мы можем удалить реснички у C. elegans, и они всё ещё выживают, что позволило нам раскрыть эту неожиданную роль BBSome, полностью независимую от ресничек».
Лаборатория Сю ранее обнаружила, что C. elegans чувствуют свет через рецепторный белок LITE-1, который находится на поверхности нейронов и посылает сигналы в центральную нервную систему для реакции на свет (в случае червей — для ухода от него).
В этом последнем исследовании команда обнаружила, что при неисправности BBSome внутри клетки рецепторы LITE-1 оттягиваются с поверхности внутрь клетки и затем разрушаются, что мешает червям чувствовать свет.
Во втором генетическом скрининге учёные обнаружили, что процесс деградации LITE-1 контролируется другим белком — DLK. BBSome предотвращает запуск DLK цепной реакции, которая неадекватно разрушает LITE-1.
И BBSome, и DLK консервативны у людей, и исследователи смогли показать, что BBSome аналогичным образом блокирует экспрессию DLK в человеческих клетках. Они полагают, что этот путь BBSome–DLK–фоторецептор может быть вовлечён в потерю зрения, столь характерную для пациентов с синдромом Барде-Бидля.
«Поскольку известно, что BBS вызван дефектами в BBSome, давно существовало предположение, что расстройство должно быть связано с ресничками, — сказал Сю, который также является профессором молекулярной и интегративной физиологии в Медицинской школе UM. — Мы не оспариваем, что BBS связан с дефектами ресничек. Мы просто представляем прямые доказательства того, что BBSome также может функционировать вне ресничек и играет там роль, связанную со светоощущением. Возможно, это расширит взгляд на разработку методов лечения BBS».