Рыбы и люди: новый подход к исследованию синдрома Блума
Исследователи из Университета Этвёша Лоранда (ELTE) создали новую модель заболевания, которая позволила лучше понять синдром Блума и процессы определения пола у рыбок данио. Исследование, связывающее две, казалось бы, не связанные темы, было проведено группами Михая Ковача (кафедра биохимии) и Мате Варги (кафедра генетики) и опубликовано в журнале Cell Death and Disease. Помимо важной информации о клеточных эффектах синдрома Блума, новая модель может способствовать разработке соединений, способных смягчать симптомы и улучшить качество жизни людей с этим заболеванием.
Синдром Блума — редкое наследственное генетическое заболевание, характеризующееся низким ростом, сниженной фертильностью, покраснениями на коже при воздействии солнца и повышенным риском развития рака, ведущим к преждевременной смерти.
Причина симптомов — сбой в работе одного гена, названного Bloom, как и кодируемого им белка.
Белок Bloom и четыре других члена его белкового семейства участвуют во множестве клеточных процессов, отвечающих за поддержание целостности ДНК, и их функции часто перекрываются, что делает изучение синдрома одновременно сложным и необходимым. Важность раскрытия функциональных ролей Bloom усугубляется тем, что его ингибирование может препятствовать выживанию и росту некоторых раковых клеток.
Из-за сложности таких заболеваний, как синдром Блума, их полезно изучать не только на клеточных культурах и компьютерных моделях, но и на целых организмах. Во всем мире в исследованиях in vivo используются различные позвоночные (шпорцевая лягушка, домовая мышь, серая крыса, домашний кролик) и беспозвоночные (нематода, плодовая мушка) животные. В последние десятилетия рыбка данио также стала ключевым членом этой группы.
Данио как модель заболевания
Данио легко содержать, они относительно малы и производят много быстрорастущего потомства, которое развивается вне тела родителей. Хотя на первый взгляд они сильно отличаются от людей, их генетический материал поразительно похож: 82% генов, связанных с заболеваниями человека, имеют аналоги у данио. Bloom — один из таких генов, что позволяет исследователям создавать мутантов для изучения симптомов мутации.
«Созданная нашими исследователями модель заболевания показала заметное сходство с синдромом Блума у человека, однако также было обнаружено несколько видовых особенностей. Первый такой результат заключается в том, что раннее развитие данио не нарушалось в отсутствие белка Bloom, более того, не наблюдалось различий между Blm-дефицитными и здоровыми рыбами даже после воздействия повреждающих ДНК факторов. Вероятно, это связано с тем, что у молодых особей отсутствие Bloom компенсировалось другими белками его семейства», — говорит Тамаш Аннус, первый автор публикации, аспирант исследовательской группы DanioLab на кафедре генетики ELTE.
Однако этот компенсаторный эффект неполон: согласно многолетнему анализу продолжительности жизни, данио, как и люди с синдромом Блума, живут меньше. При анализе успешности оплодотворения также было обнаружено, что мутантные данио, как и люди, демонстрируют сниженную фертильность по сравнению со здоровыми особями. Однако этот эффект можно было изучать только у самцов, поскольку дополнительной особенностью мутантной популяции было то, что она полностью состояла из самцов. Полное смещение пола у мутантов данио — не редкое явление, но для его понимания нужно больше знать об определении пола у этого вида рыб.
Новая модель животного может способствовать разработке соединений, смягчающих симптомы
В отличие от диких данио, одомашненные лабораторные штаммы не имеют половых хромосом. В их отсутствие развитие полов регулируется совокупным действием множества генов, разбросанных по геному, а также факторами окружающей среды. Эти процессы сходятся в регуляции количества репродуктивных стволовых клеток, еще не определившихся в развитии в яйцеклетки или сперматозоиды. Если количество этих клеток достигает критического порога в определенной фазе развития, особь разовьется как самка; в противном случае — как самец.
В отсутствие белков, ответственных за поддержание целостности ДНК, эти клетки не могут размножиться до количества, необходимого для развития по женскому типу, даже если это возможно согласно упомянутым факторам, что приводит к тому, что все мутанты по Bloom становятся самцами. Как дополнительное следствие мутации, производство сперматозоидов также нарушается, что приводит к резко сниженной успешности оплодотворения по сравнению со здоровыми рыбами.
«В будущем эта модель может предоставить дополнительную ценную информацию о регуляции процессов, необходимых для определения пола у данио, и клеточных эффектах синдрома Блума, что со временем может даже способствовать улучшению качества жизни людей с этим расстройством путем разработки соединений, способных смягчать симптомы», — говорит Андраш.