Кристаллическая структура сигнального комплекса COP9 расшифрована

Группа Николаса Томы из Института биомедицинских исследований Фридриха Мишера расшифровала кристаллическую структуру человеческого сигнального комплекса COP9 (CSN) — важного регулятора деградации белков. Кристаллическая структура, опубликованная в сегодняшнем выпуске Nature, даёт детальное представление о молекулярной архитектуре восьмисубъединичного комплекса и объясняет, как достигается специфичность его действия.

Сигнальный комплекс COP9 — ключевой регулятор процессов деградации в клетке. Он контролирует около пятой части всех процессов деградации белков. Это крупный белковый комплекс, состоящий из восьми различных белков, каждый из которых необходим для его функции.

Учёные под руководством Николаса Томы расшифровали кристаллическую структуру всего человеческого сигнального комплекса COP9. Эта структура позволяет понять молекулярную архитектуру комплекса и сделать выводы о механизме его работы.

CSN осуществляет контроль через регуляцию многочисленных лигазных ферментов, известных как убиквитинлигазы типа Cullin RING (CRLs). Это семейство из примерно 200 членов присоединяет небольшие регуляторные белки (убиквитины) к другим белкам, помечая их для деградации. CSN инактивирует CRLs, удаляя с их каркаса активирующий белок NEDD8 (процесс денеддилирования).

С помощью нескольких дополнительных кристаллических структур Тома и его коллеги показали, что шесть из восьми белков CSN образуют кольцо в форме подковы. Внутри этого кольца, плотно связанные друг с другом, находятся белки CSN5 и CSN6. CSN5 особенно важен, поскольку именно он удаляет NEDD8 после связывания убиквитинлигазы. Учёные показали, что изначально неактивный CSN5 занимает своё правильное положение в комплексе только после сборки белков, образующих кольцо. Комплекс становится функциональным при связывании неддилированного CRL. Это связывание распознаётся белком CSN4, который передаёт сигнал через CSN6 к CSN5, что, в свою очередь, вызывает изменение конформации CSN5 и активацию его ферментативной активности.

«Этот механизм индуцированного соответствия гарантирует, что CSN действует исключительно на неддилированные CRLs, избегая неконтролируемой денеддилирующей активности, — говорит Тома. — Поскольку CSN также вовлечён в развитие нескольких видов рака, кристаллическая структура даёт нам лучшее понимание того, как генерируется специфичность и как можно влиять на функцию CSN. Наконец, мы довольно гордимся тем, что смогли кристаллизовать этого "тяжеловеса" — получение кристаллической структуры такого крупного белкового комплекса в наши дни всё ещё требует большого опыта, мастерства и, возможно, немного удачи».