Исследование раскрывает молекулярный механизм асимметричной активации кальций-чувствительного рецептора

Кальций-чувствительные рецепторы (CaSR), широко распространённые в тканях и органах, таких как паращитовидные железы, кишечник, кости и почки, определяют концентрацию ионов кальция в крови и поддерживают кальциевый баланс в организме человека. CaSR настолько важен для поддержания стабильности уровня кальция в крови, что его нарушенная функция приводит к различным заболеваниям.

CaSR уже одобрен как позитивный аллостерический модулятор; однако полный механизм активации и модуляции CaSR оставался неясным из-за отсутствия структуры комплекса с G-белком.

Исследовательская группа под руководством профессора Тянь Чанлина из Научно-технического университета Китая (USTC) Китайской академии наук (CAS) впервые определила структуру высокого разрешения трёхмерного комплекса между CaSR и нижележащим сигнальным белком G_q, раскрыв молекулярный механизм асимметричной активации белка CaSR агонистами, позитивными аллостерическими модуляторами и другими молекулами.

Их результаты были опубликованы онлайн в журнале Cell Research 2 ноября.

Команда Тяня получила криоэлектронно-микроскопическую структуру высокого разрешения комплекса CaSR-G_q, которая с помощью экспериментов по клеточной сигнализации и ядерному магнитному резонансу раскрыла механизм асимметричной активации CaSR при связывании с G_q и запуске нижележащей сигнализации в активированном состоянии.

Исследователи выявили две особенности структуры комплекса CaSR-G_q, первой 3D-структуры рецептора, сопряжённого с G-белком (GPCR) семейства C, связанного с G_q.

1. В отличие от режима связывания G_q-белка GPCR семейства A или B, спираль α5 белка G_q не была глубоко вставлена в трансмембранные спирали на внутриклеточной стороне CaSR, а скорее была связана с цитозольной стороной рецептора в очень мелком связывающем кармане.
2. Разница в паттерне связывания комплексов CaSR-G_q и mGlu2-Gi, GABAB-Gi отражала специфичный интерфейс связывания между G_q и рецептором.

Тянь и его команда впервые раскрыли разнообразные режимы связывания цинакалцета, молекулы лекарства — позитивного аллостерического модулятора, в сигнальном комплексе рецептора. Цинакалцет связывался с внеклеточными связывающими карманами двух трансмембранных доменов димерного рецептора CaSR в двух различных конформациях: вытянутой и изогнутой, соответственно. Среди них только внутриклеточная часть трансмембранного домена, связанная с изогнутым цинакалцетом, была способна соединяться с нижележащим сигнальным белком G_q.

В своём исследовании учёные предложили полный механизм асимметричной активации CaSR, что улучшит понимание механизма активации GPCR семейства C и одновременно предоставит важную теоретическую основу для разработки аллостерических модуляторных лекарств.