Новый возможный путь борьбы с вирусом денге

Исследователи идентифицировали ферменты и биохимические соединения — липиды, — на которые нацеливается и которые модифицирует вирус денге в процессе заражения. Это указывает на потенциально новый подход к контролю над этим агрессивным переносимым комарами патогеном.

Результаты также предполагают, что лекарства, используемые для лечения высокого уровня холестерина и других состояний, связанных с липидами, могут также ингибировать репликацию денге и представлять собой потенциальную новую терапию. Исследователи выявили, как зараженные клетки комаров претерпевают изменения в определенных липидах мембран и в биохимических сенсорах, которые предупреждают клетки о вторжении вирусов.

«Вирус реорганизует внутреннюю архитектуру клетки для поддержки своих собственных нужд», — сказала научный сотрудник Университета Пердью Рушика Перера. «Многие детали неизвестны. Это наша первая попытка понять, как вирус изменяет липиды как часть процесса заражения. Часть того, что мы изучали в этой работе, — это как вирус меняет клетку, а следующий шаг — выяснить, почему».

Исследователи раскрыли новые детали того, как вирус изменяет липиды в мембранах, окружающих внутриклеточные структуры, называемые органеллами, включая митохондрии (обеспечивающие энергию, критичную для функционирования клетки) и эндоплазматический ретикулум (где синтезируются белки и липиды).

«Результаты также показывают, что важные ферменты хозяина используются вирусом и могут быть мишенями для будущих противовирусных препаратов», — сказал Ричард Дж. Кун, профессор и заведующий кафедрой биологических наук Пердью, директор Центра биологических наук Биндли. «Оказывается, таблетки, которые вы принимаете для контроля холестерина, могут иметь некоторую способность контролировать денге».

Работа была проведена под руководством Переры в сотрудничестве с исследователями из Центра биологических наук Биндли Университета Пердью и Тихоокеанской северо-западной национальной лаборатории. Результаты подробно описаны в исследовательской статье, которая появится в четверг (22 марта) в журнале PLoS Pathogens.

Выводы могут быть применимы к вирусам, сходным с денге, включая вирус Западного Нила, желтой лихорадки и гепатита C.

Денге вызывает от 50 до 100 миллионов инфекций в год и считается одним из самых агрессивных переносимых комарами человеческих патогенов в мире. Это ведущая причина серьезных заболеваний и смерти среди детей в некоторых странах Азии и Латинской Америки.

«Идентификация путей заражения поможет нам понять, как работают эти вирусы», — сказал Кун. «Многие вирусы, включая денге, кардинально изменяют клетку-хозяина при заражении, и в этой статье мы начинаем анализировать точные изменения, которые происходят. В конечном счете, мы пытаемся понять, как вирус подчиняет и эксплуатирует хозяина, используя его для своей собственной цели — репликации».

Команда выяснила, в частности, что на вирус влияет фермент синтаза жирных кислот, который клетки используют для синтеза липидов. Исследователи показали, что соединения, ингибирующие производство этого фермента, также ингибируют репликацию вируса. Это предполагает, что лекарства, уже присутствующие на рынке для лечения заболеваний, связанных с синтезом и накоплением липидов (включая диабет и рак), также могут быть использованы для лечения денге, отметил Кун.

Исследователи ранее изучали соединение, которое ингибирует производство синтазы жирных кислот в человеческих клетках. Новые результаты показали, что вирус захватывает некоторые из тех же ферментов как в клетках комаров, так и в человеческих клетках, а значит, то же соединение может работать для атаки на вирус в клетках комаров.

«Это важно, потому что контролировать вирус в комарах может быть проще, чем в людях», — сказал Кун.

Глобально денге резко распространился в последние десятилетия, подвергая риску заражения около половины населения мира. Инфекция вызывает гриппоподобное заболевание и иногда развивается в потенциально летальное осложнение — геморрагическую лихорадку денге. Согласно Всемирной организации здравоохранения, своевременная медицинская помощь при этой тяжелой форме инфекции снизила уровень смертности с более чем 20% до менее чем 1%.

Исследование опирается на недавние достижения в двух областях: высокоразрешающей масс-спектрометрии и «информатике» — использовании компьютеров для обработки больших объемов информации.

«Вы генерируете большое количество данных, которые нужно интерпретировать с точки зрения того, на какие молекулы вы смотрите», — сказала Перера. «Масс-спектрометр разбивает сотни липидов на части, а затем требуется компьютер, чтобы собрать все обратно и идентифицировать их. Только в последние пять лет или около того у нас появилась возможность делать это с требуемой точностью».

Исследователи также детализировали изменения в кривизне мембран с помощью другой техники — криоэлектронной микроскопии — и определили изолированную часть клетки, где происходит большая часть репликации вируса: комплекс мембран, модифицированных инфекцией. Считается, что вирус захватывает ферменты, перемещая их в эту область, где расположены фабрики репликации вируса.

Поскольку исследовательские инструменты позволяют ученым видеть, как изменения в мембранах и сигнальных липидах изменяют функционирование клетки, долгосрочной выгодой от этого исследования является изучение того, как использовать вирус в качестве инструмента для лучшего понимания клеточных процессов, сказала Перера.