Картирование изломов в дефектной ДНК
Клетки нашего тела обладают сложными механизмами для точного копирования генома. Однако серьезная проблема возникает, когда аномальные структуры ДНК создают препятствия для ферментов, копирующих ДНК, что приводит к хрупким точкам разрыва и повышает восприимчивость к раку и другим заболеваниям.
Профессор Тафтса Кэтрин Фройденрайх и ее коллеги определили характерные особенности этих аномальных структур ДНК и причины, по которым они приводят к хрупкости генома.
- Известные, но не изученные: На сегодняшний день в ДНК человека идентифицировано около восьмидесяти общих хрупких сайтов. Они стабильны в норме, но могут разрываться, если клетка испытывает стресс во время репликации. Разрывы хромосом часто являются ранним событием в прогрессии опухоли.
- Механизм хрупкости: Исследователи изучили один из таких сайтов, FRA16D, на аналогичных последовательностях в дрожжах. Оказалось, что хрупкий участок содержит повторяющуюся последовательность оснований аденина и тимина (ATATATAT...).
- Причина "схода с рельсов": Когда таких повторов около двадцати или более, ДНК может изгибаться, образуя крестообразную или шпилечную структуру. Это вызывает "сход с рельсов" машинерии репликации ДНК.
- Ошибки репарации: Для ремонта прибывает "бригада" ферментов, включая нуклеазу Mus81, которая разрезает изогнутые участки. Другие ферменты завершают починку, но оставшиеся шпильки затрудняют точное восстановление. Ферменты для их исправления существуют, но при стрессе клетки не справляются, и ошибки накапливаются.
«Этот результат может объяснить, почему общие хрупкие сайты так склонны к накоплению делеций в раковых клетках», — сказала Фройденрайх. Они не только чаще разрываются, но и, разорвавшись, ингибируют процесс репарации, что приводит к потере последовательности ДНК или фрагментации хромосом.
«Идентификация ферментов — помимо Mus81 — ответственных за ошибки в репарации ДНК, означает, что мы можем лучше понять возможные средства профилактики рака», — сказал первый автор исследования Симран Каушал.