Шестидесятилетний вопрос о последовательности репликации ДНК получил ответ

На протяжении 60 лет ученые наблюдали, как и когда происходит репликация генетической информации, определив существование "программы времени репликации" — процесса, контролирующего, когда и в каком порядке сегменты ДНК удваиваются. Однако причина существования этой специфической временной последовательности оставалась неясной. В исследовании, опубликованном в Science, команда доктора Дэвида Гилберта дала ответ на этот вопрос.

Гипотеза: контроль над считыванием ДНК

Доктор Гилберт предположил, что программа времени репликации существует не просто так, поскольку "мать-природа не упустила бы эту возможность контролировать, как считывается ДНК". По его словам, реплицируется не только ДНК, но и все регуляторные молекулы, которые ее считывают. Время репликации — это идеальный момент, чтобы решить, сохранять ли регуляторные факторы и прежнюю функциональную интерпретацию информации в ДНК или изменить ее для получения новых функций.

Эксперимент: роль белка RIF1 и связь с эпигеномом

За 13 лет работы команда показала, что каждый тип клеток имеет уникальную программу времени репликации, а в больных клетках эта программа изменена. В новом исследовании ученые изучили, как изменения в этой программе влияют на упаковку ДНК с ее регуляторными факторами — эпигеномом, который определяет "идентичность" и функции клетки.

Удалив белок RIF1, регулирующий репликацию ДНК, исследователи обнаружили, что программа времени репликации была сильно нарушена или почти полностью исчезла: сегменты хромосом начинали реплицироваться в разное время в разных клетках. Без RIF1 эпигеном оставался неповрежденным, пока ДНК не реплицировалась. Однако как только начиналась репликация, регуляторные молекулы начинали присоединяться к ДНК неправильно, и с каждым новым циклом репликации ситуация ухудшалась. В конечном итоге менялась и трехмерная структура хромосом.

Последствия для здоровья и медицины

Нарушение эпигенома из-за сбоя в программе времени репликации может привести к тому, что клетки перестанут выполнять свои нормальные функции или начнут выполнять неподходящие. Это может серьезно повлиять на здоровье человека.

Доктор Гилберт отмечает, что программа времени репликации изменена при многих заболеваниях. Его лаборатория недавно показала, что специфические паттерны таких изменений статистически связаны с неблагоприятным исходом при педиатрическом лейкозе и с болезнями преждевременного старения.

Таким образом, программа времени репликации открывает новый класс молекулярных путей и биомаркеров, которые ведут к болезненным состояниям и помогают их идентифицировать. Это может привести к более ранней диагностике и точному прогнозу для пациентов.

Будущие исследования

Доктор Гилберт считает, что эпигеном критически важен не только для поддержания идентичности клетки, но и для ее превращения в другие типы клеток. Проверка этой гипотезы крайне важна для исследований стволовых клеток и их терапевтического применения.

В настоящее время его команда использует человеческие стволовые клетки, чтобы проверить, как нарушенное время репликации влияет на их развитие в клетки печени, сердца и нейроны. Результаты этой работы предоставят ценную информацию для будущих исследований здоровья человека и болезней.