Повреждение ДНК в макрофагах запускает метаболическое перепрограммирование через экзосомы
Исследование Института молекулярной биологии и биотехнологии (IMBB) FORTH показывает, что стойкое повреждение ДНК запускает метаболическое перепрограммирование на основе экзосом, что ведёт к хроническому воспалению и патологии тканей при синдромах преждевременного старения с дефектами репарации ДНК, а также, вероятно, и при естественном старении.
Врождённые дефекты механизмов репарации ДНК связаны не только с раком и старением, но и со сложными метаболическими и эндокринными нарушениями. Используя животных с дефектом репарации ДНК, исследователи IMBB открыли новый механизм, посредством которого повреждение ДНК приводит к клеточному старению, фиброзу, потере архитектуры ткани и хроническому панкреатиту у мышей.
Используя модели животных с дефектом ERCC1 (синдром XFE у человека), учёные выяснили, что постепенное накопление нерепарируемых повреждений ДНК приводит к преждевременному началу хронического панкреатита. Дальнейшая работа с клетками показала, что повреждение ДНК запускает образование гибридов РНК:ДНК, называемых R-петлями, что способствует высвобождению и накоплению фрагментов одноцепочечной ДНК (ssDNA) в цитоплазме клеток.
В свою очередь, цитоплазматические фрагменты ДНК стимулировали противовирусный иммунный ответ в поджелудочной железе мышей с дефектом репарации и при естественном старении.
Для снижения провоспалительной нагрузки исследователи разработали стратегию на основе внеклеточных везикул (EV) для доставки рекомбинантной РНКазы H или нуклеазы S1 в воспалённые клетки поджелудочной железы Ercc1-/- in vitro и in vivo. Эта стратегия позволила быстро удалить R-петли и ssDNA из цитоплазмы клеток, тем самым снизив провоспалительный ответ.
Результаты подтверждают, что разработка терапевтических стратегий на основе EV, нацеленных на цитоплазматические ssDNA, вызванные повреждением ДНК, является перспективным подходом для борьбы с хроническим воспалением и дегенерацией тканей, связанными со старением.