Исследование динамических свойств фермента устойчивости к антибиотикам

Фермент β-лактамаза, встроенный в клеточную стенку бактерий, является ключевым механизмом устойчивости к антибиотикам у самых опасных патогенов. Его быстрая эволюция — главный фактор растущей резистентности.

Новое исследование, опубликованное 18 июля в PLOS Computational Biology, раскрывает механизмы этой эволюции. Учёные из Университета Северной Каролины в Шарлотте (Деннис Р. Лайвси, Диптак Верма, Дональд Дж. Джейкобс) изучили класс-A β-лактамазы.

Ключевые выводы

  • Эволюция свойств: Физико-химические свойства β-лактамазы статистически значимо меняются в соответствии с филогенией (эволюционным родством) бактериальных семейств. Это доказывает, что эволюция напрямую управляет химией фермента.
  • Неожиданный результат: Однако эти глобальные структурные различия не связаны напрямую с разными типами антибиотикорезистентности. Внутри одной эволюционной линии глобальные свойства меняются мало, но устойчивость к антибиотикам может возрастать резко.
  • Локальные изменения решают всё: Фермент оказался атипично жёстким ("как скала"). Эта общая жёсткость позволяет относительно простым генетическим изменениям, затрагивающим только структуру активного центра (где атакуется антибиотик), вызывать новую устойчивость, не влияя на поведение всего белка.
  • «Эволюционно дёшево»: Такие мутации не требуют масштабной перестройки глобальных свойств белка. Очень небольшое число изменений в генах и аминокислотах в активном центре может адаптировать фермент к новому антибиотику на любом фоне глобальных свойств.

Последствия

Этот результат тревожен: он показывает, что мутации устойчивости почти не ограничиваются физико-химическими свойствами фермента. В сочетании с тем, что:

  1. Гены β-лактамазы часто находятся на плазмидах (мобильных генетических элементах), которые могут передаваться даже неродственным бактериям,
  2. Существует огромное селективное давление из-за чрезмерного использования антибиотиков,

это создаёт "идеальный шторм" для быстрого и широкого распространения устойчивости.

Дальнейшие исследования

Команда сейчас анализирует класс-B β-лактамазы, которые вызывают инфекции, устойчивые к карбапенемам (CRE). Эти ферменты "чрезвычайно неразборчивы" и устойчивы почти ко всем антибиотикам, что приводит к смертности до 50% от инфекций, которые раньше лечились пенициллином.