Структура регулятора роста клеток GATOR2 наконец раскрыта

Белок mTORC1 контролирует рост клеток в зависимости от условий среды, включая доступность питательных веществ. Комплекс GATOR2 играет ключевую роль в передаче сигналов о питательных веществах к mTORC1. В статье, опубликованной 13 июля в Nature, исследователи впервые раскрыли структуру GATOR2, что проливает свет на его функцию.

Структурный прорыв с помощью крио-ЭМ

GATOR2 состоит из пяти белковых субъединиц. Чтобы понять их организацию, учёные использовали криогенную электронную микроскопию (крио-ЭМ). Процесс выделения и подготовки комплекса для визуализации занял около двух лет.

Неожиданная роль RING-доменов

Субъединицы GATOR2 содержат несколько копий структуры, называемой RING-домен (RING — "Really Interesting New Genes"). Ранее предполагалось, что GATOR2 действует как убиквитинлигаза, используя эти домены для модификации других белков. Однако эксперименты это не подтвердили.

Структурный анализ показал, что RING-домены выполняют другую, ранее не описанную функцию: они скрепляют комплекс, формируя "спартанское рукопожатие" — перекрещиваясь, как две руки, сжимающие противоположные предплечья.

Клетчатая структура и её функциональные элементы

GATOR2 имеет клетчатую структуру в форме октагона (восьмиугольника). Каркас формируют три субъединицы: MIOS, WDR24 и WDR59. Его укрепляют несколько копий двух дополнительных субъединиц: SEH1L и SEC13.

К этой структуре прикреплены восемь пар WD40 бета-пропеллеров, которые связаны с функцией комплекса. Исследователи обнаружили, что существует три класса этих бета-пропеллеров:

• Два взаимодействуют с белками, которые чувствуют уровни определённых аминокислот в клетке.
• Третий тип взаимодействует с другими белковыми комплексами пути — GATOR1 и KICSTOR.

Функциональная аналогия

GATOR1 действует как "ручной тормоз", останавливая активность пути mTOR. GATOR2 же подобен оператору этого тормоза: он оценивает наличие питательных веществ в клетке и либо вмешивается, либо "отпускает тормоз".

Значение для будущего

Исследователи описывают эту работу как первую "серию". В дальнейшем они планируют выяснить, как именно субъединицы GATOR2 взаимодействуют друг с другом, и как рак может нарушать его нормальные функции.

Понимание структуры и функции GATOR2 открывает путь к поиску новых мишеней для лекарств, регулирующих активность mTOR. Как отмечает соавтор работы: "Любая структурная работа — это, в каком-то смысле, чертёж для открытия лекарств".